调节性T细胞(Treg)在控制免疫稳态、自身免疫和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。一些研究表明Treg浸润与癌症预后不良有关。此外，效应T(Teff)细胞和Treg细胞之间的瘤内平衡影响着肿瘤进展和对治疗的响应。然而，尽管这些研究强调了Treg细胞可作为肿瘤免疫治疗靶点的潜在价值，但靶向Treg细胞在临床上取得的成功有限。
相比Teff细胞，白介素(IL)-2受体-a-亚基（IL-2Rα，即CD25）在Treg细胞具有更高的表达，因此CD25被认为是靶向Treg细胞的一个潜在靶点。靶向CD25的药物被设计用于杀死Treg细胞以发挥抗肿瘤作用，然而，在小鼠和人类研究中，抗CD25单抗均未显示有效的治疗活性。这主要是因为，除了靶向Treg细胞，先前开发的CD25抗体还会阻断Teff细胞上的IL-2受体信号传导，从而限制了这类细胞的抗肿瘤活性。
来源：NatureCancer11月9日，最新发表在NatureCancer杂志上的一项研究中，来自伦敦大学学院癌症研究所、罗氏制药研究与早期开发部的科学家们开发了一种能结合CD25蛋白不同部位的抗体。研究在多种癌症小鼠模型中观察到了这种新型CD25抗体的有效作用，在其中一些模型中，响应率接近%。即便是单药治疗，新型CD25抗体也显著改善了实验动物的长期生存。研究还证实，这类抗体可与免疫检查点抑制剂（PD-L1抗体）产生协同的抗肿瘤作用。
具体来说，在这项新研究中，考虑到IL-2在Teff细胞存活和发挥功能中起到的关键作用，科学家们推测，先前开发的靶向Treg细胞的CD25单抗可能因为也阻断了Teff细胞中的IL-2活性因而抗癌活性受到了限制。如果开发出一种不干扰IL-2信号传导的CD25单抗（保留Teff细胞上的IL-2信号传导）或许能诱导更强的抗肿瘤活性。
抗CD25克隆7D4是一种非“非耗竭(non-depleting)”性IgM，可结合小鼠的CD25，但无阻断IL-12信号传导活性。在该研究中，研究者们通过解析7D4的可变区域并将其克隆到小鼠IgG2a主干中，产生了一种耗竭性、非IL-12阻断性CD25抗体（non-IL-2blockingantibody，anti-CD25NIB）。分析表明，anti-CD25NIB在体外或体内都没有阻断Teff细胞的IL-2信号传导。
在不同小鼠模型中，单抗anti-CD25NIB显示可驱动肿瘤消退（来源：NatureCancer）在不同的肿瘤模型中调查anti-CD25NIB的活性显示，单剂量anti-CD25NIB即可促进肿瘤完全缓解，改善实验动物的长期生存。%小鼠（10of10）保持至少70天无CT26肿瘤，80%小鼠保持至少70天无MC8肿瘤。相比之下，使用单剂IL-2阻断性anti-CD25PC61治疗后，仅10%的小鼠显示anti-CD25PC61具有抗CT26肿瘤的作用，60%的小鼠显示anti-CD25PC61具有抗MC8肿瘤的效果。
进一步的研究显示，与单剂相比，多剂anti-CD25NIB显著增加了完全缓解。在移植了MCA肿瘤的小鼠模型中，每周1剂治疗组，9/15的小鼠肿瘤完全缓解；而每周5剂治疗组，14/15的小鼠肿瘤完全缓解（两组均获得了显著的肿瘤控制）。
研究还揭示，Anti-CD25NIB和IL-2阻断性anti-CD25PC61在体内促进了等效的Treg耗竭，但诱导了不同水平的Teff细胞激活。Anti-CD25NIB诱导了更高水平的T细胞活化。
接着，研究者们评估了Anti-CD25NIB与抗PD-L1的协同作用能力。用抗PD-L1单独治疗携带MCA肿瘤的小鼠表现出了短暂的肿瘤控制，之后肿瘤复发。而联合单剂Anti-CD25NIB诱导了52%的完全缓解率（