作者：毕新宇,蔡建强
文章来源：中华肝胆外科杂志,,26(10)
摘要手术切除是结直肠癌肝转移患者获得长期生存的金标准，随着系统治疗的不断进步，结直肠癌肝转移手术治疗的理念也不断更新，本文结合作者单位临床实践，对结直肠癌肝转移外科治疗相关问题做一简要述评。
结直肠癌发病率在我国居恶性肿瘤前列，肝脏是结直肠癌发生远处转移的最常见部位。50%以上的结直肠癌患者在其疾病发展过程中均会发生肝转移，其中25%的患者初诊时即可出现肝转移。肝转移是影响结直肠癌预后的主要因素，一旦出现肝转移，未经治疗的患者中位生存期仅为6.9个月。上世纪90年代以来，结直肠癌肝转移(colorectalcancerlivermetastases,CRLM)的治疗理念发生了巨大改变。
虽然尚无前瞻性随机对照研究，但是来自不同中心的数据均显示，CRLM患者手术切除原发灶及转移灶后能获得满意的疗效。目前，手术切除已是CRLM患者获得长期生存的金标准。随着综合治疗理念的不断更新，多学科团队(multidisciplinaryteam,MDT)模式的不断完善，CRLM根治切除后5年生存率可达40%以上，10年生存率亦可达到25%以上。对于CRLM患者，通过手术切除达到无疾病证据(noevidenceofdisease,NED)状态，是治疗的首选目标。本文结合作者单位临床实践，对CRLM外科治疗热点问题做一简要述评。
一、手术治疗理念的变迁
1．手术适应证不断扩展：自从上世纪90年代确定了手术切除在CRLM治疗中的地位，手术治疗的理念发生了深刻的变化。最初认为，只有符合异时性肝转移、肝转移灶4个、转移灶单叶分布、肿瘤直径5cm、患者年龄70岁、肝转移瘤切缘1cm、无肝外转移灶的患者才能从手术中获益，在相当长的一段时间内以此作为CRLM手术切除的适应证。但是仅有10%～15%的患者可以接受手术治疗，从而获得长期生存的机会。近年来，随着对CRLM研究的不断深入，上述手术禁忌被不断突破，无论是肿瘤大小还是肝外转移，以及其他上述任何一个单一因素均不再是CRLM手术切除的禁忌证。目前认为，只要全身状况允许，无不可切除的肝外转移病灶，所有肝转移灶均能达到R0切除，且能够保留足够的残留肝脏体积(futureliverremnant,FLR)。对于肝功能正常患者FLR≥20%，肝功能受损患者应FLR≥30%，手术后总生存期明显优于单纯化疗的患者，应该积极进行手术治疗。2．进一步提高手术切除率的措施：手术适应证的扩展使得更多患者获得手术切除的机会，但是仍然远远不够。对于多发肝转移或肿瘤巨大、侵犯重要管道结构、无法获得R0切除的患者，应进行积极有效的转化治疗，以获得手术切除机会。Adam等研究显示，对于初始不可切除的患者，若能经过转化治疗获得手术切除机会，其远期生存接近初始可切除的患者。对转化治疗敏感，越早获得手术切除机会的患者，预后越好。因此，应根据患者身体状况，选择强效低毒的转化治疗方案。对于RAS野生型的左半结肠患者，可考虑抗表皮生长因子单抗联合两药化疗方案，对于RAS突变型或右半结肠患者，可考虑抗血管内皮生长因子联合三药的化疗方案。转化过程中应定期进行影像学评估，寻找最佳手术时机。对于FLR不足无法手术的患者，可以通过门静脉栓塞或门静脉结扎增加FLR，从而达到手术标准。这两种方法通过栓塞或结扎切除侧门静脉导致其肝实质缺血，从而使保留侧肝实质代偿性增大。但是通过这两种方法增加FLR通常需要6～8周以上才能达到手术标准，也有部分患者始终无法达到理想的FLR。近年来人们倾向采用更为积极的肝脏离断联合门静脉结扎的二步肝切除(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS)，在阻断通往切除侧门静脉血流的同时，离断切除侧与保留侧之间的肝实质。该方法能在短至1～2周的时间内，使FLR明显增加，达到手术切除的标准。尤其是CRLM患者无肝硬化背景，FLR增加更为明显，更适合此种术式。目前，在全球登记的ALPPS手术中，CRLM患者占65%以上。但ALPPS也存在着手术复杂、对围手术期处理要求高、术后并发症和死亡率高的缺点，且其远期疗效亦未获高级别循证医学证据证实，因此应审慎选择。3．手术联合其他局部治疗：虽然通过不断扩展手术适应证、转化治疗以及增加FLR的措施使得部分不可切除CRLM患者获得手术切除的机会，但是仍有超过50%的CRLM患者不适合手术切除。一个重要原因是肝转移灶较多，弥漫分布于肝脏实质内，即使应用前述技术仍无法保证术后足够的FLR。这种情况下可采取手术联合其他局部治疗使患者获得长期生存的机会，目前最主要的模式为手术联合射频消融治疗。射频消融在原发性肝癌中应用已非常广泛，对于3cm的肝细胞癌可取得与手术类似的效果，同时具有微创、对周围肝组织损伤小、可重复的优点。对于CRLM患者，手术切除较大、位于边缘或优势病灶，射频消融处理较小、位于肝实质内深在病灶，可达到既能完全处理所有转移灶又能很好地保护肝脏功能、保留足够FLR的目的。欧洲进行的二期前瞻性随机对照研究显示，对于不可切除CRLM，手术联合射频消融8年总生存率为35.9%，远高于单纯化疗的8.9%。我中心的回顾性数据显示，对于初始不可切除的CRLM患者，手术联合射频消融治疗可达到与初始可切除CRLM患者相似的总生存率。欧洲肿瘤内科学会指南也强调了以射频消融为代表的局部治疗在CRLM治疗中的地位，特别提出了局部毁损性治疗工具箱的概念，包括局部治疗如射频消融、冷冻消融、微波消融、高精度外放射及局部区域治疗如放射性栓塞、化疗栓塞等，为CRLM患者提供更多选择。随着外科治疗理念地不断变化，外科治疗的选择也越来越积极。对于初始可切除的CRLM患者，应尽可能行原发灶与转移灶的切除，对于初始不可切除的患者，可通过不同的转化治疗手段，将其转化为可切除并行手术切除。对于部分多发肝转移的患者，也可以考虑行手术联合其他局部治疗手段如射频消融、微波消融、立体定向放疗等。CRLM整体治疗方案的确定，都是建立在对可切除性判断的基础上，但是我们也需要清醒地认识到，手术治疗乃至局部治疗的更加积极不是因为局部治疗手段的进步或者是外科医生手术技术的提高，而是因为全身治疗的进步，只有全身治疗有效，患者才能从积极的手术或局部治疗中获益。同时，以手术为代表的局部治疗对患者也是双刃剑，一方面，手术治疗可能使患者获得长期生存的机会，但另一方面，手术应激可能降低患者的抗肿瘤免疫，高强度的转化治疗可能会增加手术风险和术后并发症，一旦发生并发症，可能会因为延迟全身治疗而导致复发风险增加。因此在CRLM的治疗过程中，把握好局部治疗与全身治疗之间的复杂动态关系是关键。局部治疗与全身治疗的动态关系体现在两个方面，一方面，在一个患者治疗的不同阶段，局部治疗与全身治疗的关系是动态变化的，需要根据肿瘤对治疗的反应随时调整；另一方面，在不同的历史时期，两者的关系也是动态变化的，随着新的更有效的全身治疗方法不断涌现，局部治疗的理念也一定会进一步改变。局部治疗与全身治疗的这种动态的关系需要高水平MDT的参与，合理评估手术给患者带来的创伤及获益，选择适宜的手术时机及手术方式。二、术前精准影像评估
影像学评估对CRLM至关重要，影像学评估的意义在于初诊时判断肿瘤是否可切除，治疗过程中判断转化治疗疗效，监测治疗效果，判断有无复发转移。因此笔者中心CRLM的MDT一直秉承影像学为先导的理念，首先由影像科专家和临床专家共同读片，进行细致的影像学分期和分组，再确定具体的治疗方案。目前常用的影像学检查包括腹部超声、CT、MRI、脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像(FDG-PET)/CT等。超声是目前最常用的影像检查方法，但传统超声由于受到胸腹腔内气体、肋骨等的干扰，尤其是合并肝硬化时，对诊断肝内转移性病变存在较大困难，假阴性率可达50%，对于1cm的病灶诊断准确率仅为20%，因此并不常规应用于CRLM的术前检查。
术中超声对CRLM敏感度高，可发现术前没有发现的肝转移病灶，并使约7.5%的患者改变手术方案。采用术中超声造影技术可以进一步提高肝内病灶的检出率，在笔者单位术中超声探查已经成为CRLM手术不可或缺的重要步骤。CT和MRI是CRLM最重要的影像检查方法，近年来越来越多的研究表明，MRI诊断肝转移瘤的敏感性及特异性均高于增强CT，尤其是采用肝脏特异性造影剂钆塞酸二钠更使得MRI对肝转移瘤检出的敏感性提升到98.3%，NCCN指南及各大指南也推荐MRI作为肝脏转移瘤影像学评估的首选方法。
但是由于MRI检查需要患者较好的呼吸配合，另外部分安装了金属移植物或心脏起搏器的患者不适合行MRI，这部分患者可选择增强CT检查。FDG-PET/CT对于肝转移瘤的检出敏感性不如MRI，尤其对于小于1.0cm的肝转移瘤，敏感性仅为36%，且价格昂贵，因此并不作为CRLM的首选检查方法。但对于常规影像学检查仍无法确诊或为明确有无肝外转移或术后癌胚抗原升高但常规影像学检查未发现具体病变的患者，可采用FDG-PET/CT进一步明确诊断。
三、同期切除还是分期切除
对于同时性CRLM患者原发灶及转移灶同期切除还是分期切除一直存在争议。支持分期切除者认为同期切除损伤大，增加了手术并发症发生率并可能增加死亡率。支持同期切除者认为同期切除并不增加手术死亡率，而分期切除延长患者总住院时间增加总住院费用，患者在短期内接受2次手术对患者身体及精神均有较大打击，切除原发灶后可能因手术应激，抗肿瘤免疫受损以及停止系统治疗导致转移肿瘤进展甚至失去手术机会。
荟萃分析显示，同期切除及分期切除在总生存期及无复发生存期方面并无显著差异，但是因为同期切除避免了二次手术打击，在总手术时间、术中出血量、总住院时间及并发症发生率方面均优于分期手术。以往认为，结直肠癌原发病灶可根治性切除，肝转移病灶小或位于周边或局限于半肝、切除肝体积50%、不存在不可切除的肝门淋巴结和肝外转移灶、患者身体条件能耐受且原发灶与转移灶的切除可在同一切口完成，这些患者可选择同期手术。
随着手术技术的不断提高和围手术期处理的不断完善，这一限制已经逐渐被打破，除非患者高龄或合并其他重要脏器伴随疾病，身体状况无法耐受同期手术切除。目前国内多数中心均倾向于尽可能选择同期手术，尤其是随着微创技术的不断发展，腹腔镜结直肠癌根治术已成为常规，腹腔镜肝转移瘤切除也越来越普遍，这使得同期切除越来越安全可行。
本中心回顾性分析显示，对于适宜的患者，采用腹腔镜同期切除原发灶及转移灶，总生存期与开腹手术相当且能显著缩短住院时间，降低手术并发症。对不适合腹腔镜切除的多发肝转移，先采用腹腔镜游离结肠或直肠，利用肋缘下切口切除肝转移灶，移除原发灶并行肠吻合，也可以达到用同一切口切除原发灶及转移灶的效果，尤其适合于直肠癌肝转移患者。
四、如何把握手术切缘
类似于原发性肝癌的解剖性切除还是局部切除之争，对于CRLM肝转移瘤切缘到底多少足够亦存在争论。最初很长一段时间提出的1cm切缘标准主要是借鉴原发性肝癌，但是CRLM与原发性肝癌生物学行为以及对系统治疗的反应并不相同，同时多发转移瘤的切除或者是肿瘤临近大血管时保证1cm的切缘实际上很难达到，这使得很多患者失去了手术切除的机会。随后的多项研究表明，对于切缘阴性的患者，不同切缘大小与总生存期无显著相关。
年Pawlik等发现1～4mm切缘、5～9mm切缘、1cm以上切缘三组的复发率及生存率一致，但是当切缘1mm时，总生存期明显降低，因此将1mm切缘定义为R0切除。而年Adam更是提出R1切除亦可使患者获益，不应成为手术禁忌。
我们的数据显示，对于肿瘤负荷较大的患者，R0切除与R1切除患者总生存期无显著差异，但对于肿瘤负荷较小的患者，R0切除后总生存期明显优于R1切除。这可能因为肿瘤负荷较小时，肿瘤局限化的倾向更加明显，或者说更符合寡转移的概念，此时作为局部治疗手段的手术切除在提高患者的总生存期中发挥更为重要的作用。而在肿瘤负荷较大的情况下，肿瘤全身播散的倾向更加明显，此时显然局部的R0或R1切除已经不重要，更重要的是要靠全身治疗起作用。当然，在日常工作中，达到尽可能满意的切缘是每个外科医生的追求，但是无法达到R0切除时，R1切除亦可以接受。
五、复发后再切除
肝转移瘤切除术后60%～70%的患者仍会出现肿瘤复发转移，大部分复发转移部位仍以肝脏为主，复发后再次手术切除仍能取得较好的疗效。Matsuoka等研究表明，复发后再次切除的患者生存期可达56.5个月，远高于仅接受化疗患者的28.7个月。同时，在积极全身化疗有效的情况下，二次、三次、甚至四次肝切除也可以改善患者远期疗效。因此CRLM患者术后应严密随访，一旦发现复发和转移，符合手术切除条件者应尽早手术切除，手术切除指征同初次切除。如不具备手术切除条件，应积极行转化治疗，为再次手术创造条件。
综上所述，到目前为止，手术切除仍然是CRLM患者获得长期生存的最佳治疗手段。由于全身化疗及靶向治疗的不断进步，手术治疗的理念也更加积极。只要保证足够的FLR，就应积极采取手术或手术联合局部治疗以期达到NED。在CRLM的治疗过程中，高水平的MDT参与是患者获得准确评估和适宜治疗方案的最佳保障，MDT在术前精准评估、综合治疗方案的制定和更改、手术时机的把握、疗效评估等方面发挥举足轻重的作用。
参考文献
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇