爆竹声中一岁除，春风送暖入屠苏。
千门万户曈曈日，总把新桃换旧符。
--《元日》王安石
虽然年假已经结束，目前尚在新年。我首先在这里给大家拜年，祝各位春节快乐，身体健康，生活如意。
本期终于开始要谈癌症治疗的具体话题了。最近几年出现了各种癌症治疗新技术井喷的现象，比如细胞疗法、免疫疗法、复合疗法等等，有许多值得给大家介绍的内容。本期我先选择一个跟中国比较相关的主题，介绍一个非主流的故事。
在正文展开之前，为了避免打广告的嫌疑，按照惯例，我先做一下潜在利益冲突声明：
本人及家庭成员不拥有任何在本文中提到的药物开发和生产销售公司的股票和证券，也不在本文提到的任何相关公司中任职。
难题：癌症治疗的毒副作用
众所周知，当前癌症的一线疗法是放疗和化疗。好比雕塑家面对一块石头开始创作，先要用刀斧大砍大凿，迅速去掉大部分不需要的材料，然后才用小刀小凿精雕细刻。一个癌症病人进入医疗程序，最先使用的治疗方法，即一线疗法，往往是杀伤效力高的方法，比如放射线和毒性大的化疗药物，迅速杀死大量癌细胞。然后再使用精确的药物或者疗法清除残余癌细胞。
在临床上，这种一线治疗方案往往伴随着一些常见的毒副作用，比如腹泻、恶心、呕吐等。其中的原因我们之前也提到过，就是一线疗法的根本策略是杀死分裂增殖活跃的细胞。癌细胞当然是分裂活跃的，但是也有其它一些部位存在分裂活跃的细胞，比如消化道黏膜，这里的细胞在与食物的接触中不停地磨损然后通过干细胞分裂及分化得到补充（干细胞存在于所有的肠道部位，）。因此，一线疗法，特别是化疗，对于消化道黏膜的伤害会严重影响病人的消化和吸收能力，造成腹泻等症状。
要知道，多数癌症病人因为癌细胞疯狂掠夺体内资源，已经存在严重的营养不良，即所谓的恶液质（cachxia）；如果消化吸收能力再被严重影响，相当于打仗的*队被断了粮草供给，全局性的溃败是指日可待的。
曹操夜袭乌巢，断了在人数上占绝对优势的袁绍大*的粮草，是官渡之战的战略转折点。
“杀敌八百，自损一千”的困局已然形成，如何破局呢？
从黄芩汤到PHY：传统中药的新用途
当当当，本文的主角闪亮登场：这就是已经有年多年历史的中药名方：
黄芩汤。
“黄芩汤”最早出现在东汉末年三国时期“医圣”张仲景的著作《伤寒杂病论》中。如上图所示，黄芩汤只使用非常普通的四味低成本中药材，分别是黄芩、白芍、炙甘草（烘干蜜炼的甘草）和大枣。“黄芩汤”属于清热类的药物，主治“太阳、少阳二经合病下利”，即造成腹泻的痢疾。从适用症状上来看，黄芩汤主治腹泻，与癌症治疗中出现的腹泻等症状非常吻合。当然，腹泻的发病原因不止一种，“黄芩汤”是否可以应用到癌症治疗之中，需要严谨而系统的测试。
最早意识到“黄芩汤”可能用于癌症治疗的科研团队来自耶鲁大学药学系的郑永齐教授所领导的研究团队。
郑永齐博士（Yung-ChiChng，TommyChng），耶鲁大学讲座教授（HnryBronsonProfssorofPharmacology），从事药物研发四十多年；在他的主持指导下，迄今已经有三种药物在临床进行使用，是名副其实的西药研发巨擘。
最初大概是出于实用主义的动机，郑教授团队意识到传统中药中的不少药方，在经过上千年的实际应用操作和经验的累计沉淀之后，其安全性相对来说，已经不是大的问题。即使某些中药存在长期毒性的可能，考虑到癌症治疗中优先考虑到短期生存率的提升，这一具体情况使得中药尤其符合抗癌药物的安全性考量。如果可以被现代研究证实疗效并投入市场，这将把中药变成一个巨大的医药研发“金矿”。
经过多次的初期尝试，郑教授团队终于研发出一种产品，被命名为PHY，其中PHY是英文phytochmistry（植物化学）的缩写，表明这种产品来自草本提取物。而PHY其实就是”黄芩汤”的草本提取物。
这里需要多说两句，与年获得诺贝尔生理及医药奖的屠呦呦先生所主持纯化出来的青蒿素的研发不同，PHY是彻底的中药，因为它本身仍然是一种混合物，而且其有效成分仍然未知。因此，二者在走向市场的审批途径也完全不同，这其实也是本文的重点之一。
质控：中草药研发的技术难题
研发中药中的草本药物所遇到的第一个挑战，就是质量控制。要知道，与化学合成的药物不同，对于中药草本药材，即使是同样的种类，如果原产地、采收、加工和贮存条件不同，都可能影响药性。因此，需要在质量控制上做好充分的技术准备，保持产品的一致性，才能保证后期的研究工作。为了做到这一点，郑教授团队聘用了资深中医把关药材选择，保证质量的一致性。
为了向监管部门美国药监局FDA提供质量控制的技术证据，他们使用了液相色谱-质谱（LC-MS）偶联技术分析PHY的成分，研究结果于年发表在学术杂志RapidCommunicationsinMassSpctromtry上，如下图所示。
这篇论文使用现代最强大的化学分析技术平台详细地分析了PHY的化学成分，检测到主要含有单萜糖苷、黄酮苷、类黄酮苷、和三帖皂素这些植物的次级代谢物。其中最重要的结果是建立了一套基于LC-MS技术的成分指标，用于产品的质量监控。结果如下图所示。
如果观察对比色谱-质谱的数据，PHY中含有的所有64种主要成分（图中由数字标明），基本上都来自于四味药材中的一味。尽管四味药材在黄芩汤中的用量相当，然而每味药材对于PHY的化学成分贡献差别很大，其中最主要的贡献来自黄芩，达到33种；最少的贡献来自大枣，仅有1种。这种差别似乎也反映出“黄芩汤”原方符合中药里“君、臣、佐、使”的理念。
质量控制系统建立了，PHY也成为第一个被FDA批准进入临床测试的货真价实的中药。
那么，医疗效果如何呢？一个字：惊艳。
惊艳：PHY的癌症治疗效果
郑教授团队于年在学术刊物ScincTranslationalMdicin发表了第一个关于PHY疗效的研究成果。
在这项研究中，PHY做为一种辅助治疗药物，与治疗结直肠癌的一线化疗药CPT-11（又名Irinotcan，伊立替康，或者Camptosar，开普拓）结合使用，可以明显改善后者的治疗质量。
如上图所示，在实验用小鼠中进行的人源结肠癌肿瘤生长测试中，与没有接受任何药物的对照组(蓝线)相比，单独使用化疗药物CPT-11（红线，实验开始时注射1次）可以抑制肿瘤生长；而结合使用化疗药物CPT-11和不同剂量PHY（绿、紫、橙、灰蓝线–特别是在较大的剂量之下），可以进一步明显抑制肿瘤生长。
如本文开始部分介绍，化疗药物也产生了明显的副作用：体重降低。如上图所示，与没有接受药物的带瘤对照组（蓝线）相比，CPT-11处理组（红线,实验开始时注射1次）在第5天的体重降低到初始的82%左右，而同时使用PHY处理组（橙、灰蓝线，分别对应了毫克/公斤及毫克/公斤的PHY饲喂）的同期体重仅仅有不到10%的降幅。
研究人员通过分析认为，单纯使用化疗药物的小鼠体重降低的原因是化疗药物伤害了胃肠道上皮的细胞。如下图组织染色所示，小鼠在接受化疗药物处理后第2天，小肠壁的细胞结构受到明显的破坏（从左边数，第3张图，蓝色和红色区域的轮廓代表细胞的形态），此时即使用到PHY也没有帮助（第4张图）。然而到了第4天，PHY可以明显帮助肠壁细胞恢复形态正常（从左边数，第4张图），而此时只接受CPT-11处理的小鼠肠壁细胞仍然处于被破坏状态（第3张图）。
此图使用的苏木精-伊红染色技术是最常用的组织染色方法。图中蓝色区域对应细胞中的碱性物质(比如DNA和核酸所在区域)，红色区域对应酸性物质(比如蛋白质部位)，二者结合显示正常形态的细胞形态和结构。
这些结果有力地揭示了PHY作为辅助药物，可以增强化疗药物杀死癌细胞的效果，同时还能通过促进肠道细胞恢复，降低化疗药物的毒副作用。
值得一提的是，PHY本身似乎并不具有抑制肿瘤的作用。
根据同一团队在年发表于ScintificRport杂志的另一项研究，PHY同样可以提升肝癌化疗药物的疗效。
在这项研究中，科学家们研究了目前唯一被FDA批准的肝癌治疗药物索拉非尼（Sorafnib）与PHY结合使用的效果。如下图所示，单独使用PHY（红线）并不能抑制肝癌肿瘤生长，然而结合使用索拉非尼和PHY（紫线），则可以明显产生抑癌效果（注：这个实验中PHY使用期只有3天）。
最有趣的结果来自下图。为了研究究竟是哪种药材的作用更重要，研究者把PHY的四种药材原料逐一去掉，结果发现，在补充一定的剂量之下，当去掉黄芩或者白芍中的任何一味药时，PHY促进化疗药物药效的作用基本上被抑制了（请注意“索拉非尼”绿色实线下面的两条虚线）。相比之下，去掉大枣或者炙甘草的任何一味，都不会严重影响PHY的复合抑癌效果（请注意与“PHY+索拉非尼”紫色实线基本上平行的两条虚线）。
尽管不能完全排除炙甘草和大枣的药理必要性，然而从某种意义上来说，这些结果也再次验证了中药“黄芩汤”的主次配比理论，同时也拓展了PHY的适用范围。
平台：PHY的广谱适用性
事实上，PHY已经在临床测试中被作为一个平台，在结合其它多种肿瘤治疗方法后，发挥神奇的促进作用。
例如：
PHY可以结合化疗药物Capcitabin(Xloda,希罗达），在临床测试中用于治疗晚期胰腺癌患者（下图）。PHY也可以降低腹部放射疗法的副作用，从而增强实验动物肿瘤放疗效果（下图）。
以上所介绍的几项已经发表的研究还表明，PHY并不能阻止正常细胞由于DNA受到放疗和化疗的伤害而死亡。但是，PHY可以明显促进正常组织的再生。显然，PHY的作用机制涉及到组织干细胞的分化和激活。进一步研究这些方面的科学机制将有助于揭示PHY在特定的病理条件之下，促进组织再生以方面的应用前景。
做为第一个获得FDA批准进入临床测试的中药，PHY目前被用于多项一期（安全性）和二期（疗效）临床人体测试。下图是来自临床测试官方管理网站clinicaltrials.gov的PHY相关临床测试信息（查询时间年2月4日）。
难题：中药现代研发的困境
最后要提到的是，PHY的研发之路并不顺利，其中首要因素来自于监管系统。根据美国FDA制定的药物研发管理规则，所有药物必须成分确定，有毒理指标（致死性）和临床有效证据。PHY面对的最大问题就是“成分确定”这个要求。如前所述，草药提取物成分复杂，基本上无法用现有分析技术完全鉴定其化学成分组成。因此，即使可以获得FDA批准进行临床1期和2期测试，PHY如何获得FDA的最终批准进入市场，仍然存在很大的不确定性。这种不确定性也会影响其它国家的监管部门（比如CFDA）对于此类产品研发的审批进程。最终反映在运作上，就是没有投资人有足够的胆量敢于冒险参与，让大型三期临床测试（一般需要数亿美元）可以开始进行。
当然，目前也存在一些积极的迹象，奥巴马总统在离任前签署的“21世纪治愈法案”（21stCnturyCursAct）给药物研发产业开辟了相当大的操作空间。同时，随着科学和临床证据的积累，特别是对胰腺癌这类顽固癌症的临床疗效，巨额的市场回报也有可能会吸引投资人重新审视PHY乃至更多中药名方的市场价值，从而共同开创出一个现代化的中药研发系统，为病患大众解除痛苦。
科学编辑：沛川执行编辑：杨明
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