静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），是癌症患者常见并发症，发生率15%，是非癌症患者的4-7倍。VTE风险因素包括患者、治疗和肿瘤相关因素（表1）。目前，癌症患者多需影像检查进行肿瘤分期、评估治疗反应，增加了发现VTE的可能。VTE诊断后，几乎所有病例均需抗凝治疗。癌症患者的VTE治疗极具挑战，即便抗凝治疗下复发风险也高于非癌症患者，出血并发症更多。荷兰Kraaijpoel教授在Blood杂志发文，以3例癌症相关VTE患者为例，阐述了VTE的评估及治疗进展（图1）。
表1癌症患者VTE风险因素
图1治疗评估疗程
病例I--深静脉血栓
患者男，61岁，近期诊断IIA前列腺癌，因右下肢疼痛、肿胀、水肿3天就诊，加压超声见从腓静脉分叉至股总静脉充盈缺损，诊断近端下肢DVT。
患者应如何进行抗凝治疗?
证据
低分子肝素（LMWHs）是癌症相关血栓的一线治疗，与维K拮抗剂（VKA）相比，VTE复发风险更低，大出血风险无增加。现有证据显示，直接口服抗凝剂（DOACs）可作为非癌症患者DVT和PE一线治疗，但治疗癌症患者的有效性和安全性数据缺乏。
有研究比较了DOACs和LMWH治疗癌症相关血栓。HokusaiVTE研究纳入例患者，随机口服依度沙班（直接Xa抑制剂，≥5天LMWH治疗后，60mg/日）或皮下达肝素（LMWH，IU/kg/日×30天，然后IU/kg/日）治疗6-12月，与达肝素相比，依度沙班VTE复发绝对风险减低3.4%，大出血风险增加2.9%，大出血主要是依度沙班治疗胃肠道癌时消化道出血风险明显增加，不论肿瘤是否切除。
SELECT-D研究纳入例急性VTE癌症患者，随机利伐沙班（Xa抑制剂，初始15mg，2次/日共3周，然后20mg，1次/日）或达肝素治疗6个月，两组复发VTE累积发生率4%和11%，大出血累积发生率6%和4%，利伐沙班组的食管癌和胃食管癌患者发生大出血事件更多，非大出血事件也多发于消化或泌尿系统，后续入组排除了食管癌和胃食管癌，大出血事件两组无差异。上述两项研究的meta分析显示，DOACs较LMWH治疗，VTE复发率更低，但6个月时大出血率更高。
思考
如上所述，依度沙班和利伐沙班可用于癌症VTE的替代治疗，但癌症相关血栓抗凝治疗时需考虑多种因素：患者偏好是最重要因素；延迟作用或药物相互作用也是重要因素；其他重要因素包括抗凝治疗的有效性和安全性，多数患者认为片剂更方便，但癌症患者LMWH治疗亦可接受。需与患者讨论上述因素以达最佳平衡。
药物相互作用的重要性在于癌症相关治疗可能会干扰DOACs，P-糖蛋白和细胞色素pCYP3A4抑制剂和增强剂可能改变药物有效性和安全性。药物对DOAC血浆浓度的影响并不清楚，使用时需小心，联合治疗时LMWH为优选。依度沙班与P糖蛋白抑制剂联合使用时，应减少剂量（30mg/d），大出血或临床相关非大出血（CRNMB）事件在癌症相关血栓患者中很常见，但目前并无可预测出血风险的工具。胃肠道癌症患者出血风险更高，机制不清，因此DOAC治疗时必需权衡患者偏好和出血风险，同时应考虑年龄、既往出血史、贫血、血小板减少和肾功能。有泌尿系统出血风险患者使用DOACs时也要仔细评估，SELECT-D研究报道，使用利伐沙班患者可发生泌尿系统CRNMB。
国际止血和恶性肿瘤科学标准化委员会指南推荐，治疗决定应与患者商讨，建议使用特定DOACs（依度沙班或利伐沙班）治疗VTE急性期、低出血风险、无药物相互作用的癌症患者；LMWH用于包括血小板减少在内的高出血风险患者。虽然VKAs仍广泛用于癌症相关VTE，但不鼓励用于癌症相关血栓，特别是前3个月。VKA可用于不适合LMWHs/DOACs、无法支付或药物不可及或已接受VKA治疗且病情稳定者。
病例I--急性期治疗
患者未接受任何癌症相关治疗，否认出血病史，偏好口服药物。体重78kg，肾功正常，肌酐清除率80ml/min。5天LMWH（依诺肝素1mg/kg皮下，2次/日）后依度沙班60mg/d治疗至少6个月。6个月后随访，患者抗凝治疗过程中无VTE复发或出血表现。化验示PSA增高，CT见脊椎和盆骨多处转移，给予雄激素剥夺联合多西他赛治疗。
该患者是否应延长抗凝治疗？
证据
多数临床指南推荐至少3-6个月抗凝治疗，因VTE复发风险高，故活动性癌症应延长治疗时间。推荐根据专家意见确定，因为高质量对照研究中多数抗凝治疗只持续6个月。队列研究显示，延长治疗对部分患者有益。前瞻性DALTECAN研究证实了达肝素治疗癌症12个月的有效性和安全性。TiCAT研究显，tinzaparin治疗癌症相关血栓1-6和7-12个月的出血事件和VTE复发相似。回顾性队列研究报道，停用抗凝治疗后活动性癌症患者较癌症治愈患者的VTE复发风险更高，提示活动性癌症患者应延长抗凝治疗。
思考
对于抗凝治疗3-6个月后继续或停止治疗，需根据VTE复发风险、出血风险及患者偏好、生命预期和治疗花费决定。专家共识建议，活动性癌症应继续抗凝治疗，因为VTE复发风险极大。目前VTE复发风险评估至少要包括患者相关因素如制动、住院，还要评估肿瘤相关因素如肿瘤类型和肿瘤压迫，也要包括癌症相关治疗如化疗、内分泌治疗和是否存在中心静脉导管（CVC）（表1）。目前缺少DOACs延长治疗数据，但亦无理由在最初3-6个月抗凝治疗后更换药物。因此，病例I推荐继续抗凝治疗，雄激素剥夺治疗或多西他赛与抗凝药物间不存在相互作用，出血风险较低，因此继续依度沙班60mg1次/日，每3个月随访评估。
病例II--偶发肺栓塞
患者女，72岁，诊断IIIA下段食管癌，新辅助放疗和卡铂+紫杉醇化疗。2个月后增强CT评估治疗反应，发现右下肺段动脉充盈缺损，患者无呼吸困难、胸痛和血痰，生活方式积极，否认劳力性呼吸困难，但近期有二次咯血。血压/98mmHg，脉搏59/分，体温36.8?C，血氧饱合度98%，呼吸17/分。
患者是否应接受抗凝治疗?
证据
癌症患者高达50%PEs为偶然发现，多因CT评估癌症治疗反应、分期或是常规影像随访而发现，一半患者报告有PE或DVT症状，但PE症状体征并不特异，常会误认为癌症本身或治疗所致。临床指南建议偶然发现的PE患者应与有症状PE患者接受相同的抗凝治疗，不过推荐主要依据回顾性研究或外推于有症状VTE临床研究得出。几项研究显示，偶然发现PE癌症患者的临床结果与有症状患者相似。回顾性队列研究显示，无症状和有症状PE癌症患者的1年VTE累积发生率/复发率与死亡率相似。但也有研究认为偶然发现PE的预后更好。随着临床检测技术进步，发现越来越多小的肺段动脉充盈缺损，对临床的影响仍需探索。
最新版ACCP指南建议，低风险亚段PE且不伴DVT时可不予处理。临床实践中，大部分医师对有症状亚段PE癌症患者给予抗凝治疗，但对孤立偶然发现的单个亚段PE，抗凝治疗决定非常微妙，可能会置患者于不必要的出血风险。因此，国际止血和恶性肿瘤科学标准化委员会指南推荐患者要采用不同的治疗方法。首先，重新评估影像学结果以确认远端肺动脉血栓，然后对偶然发现的单个亚段PE患者行双侧加压超声评估是否存在DVT。对同时伴发近端DVT的患者应给予标准抗凝治疗，无DVT者抗凝应个体化，需兼顾复发和出血风险、一般状态和患者偏好。停用抗凝时，应监测远端DVT注意血栓有无增大。
思考
目前普遍接受偶然发现的PE应同有症状PE一样抗凝治疗，对孤立偶然发现的单个亚段PE且超声未发现DVT者，抗凝治疗必需个体化。病例II患者诊断节段性偶然发现PE，经讨论后，因胃肠道癌症患者出血风险较高，给予治疗剂量LMWH（达肝素IU/kg，1次/日，1个月后IU/kg，1次/日），密切随访出血并发症。
病例III--导管相关血栓
患者男，58岁，IIB非小细胞肺癌，左上肢疼痛、肿胀、发红4天，2周前因化疗PICC置管，化疗后1周出现上述症状。患者否认逐渐加重的呼吸困难和胸痛。体检见左上肢红肿，无感染表现，超声示腋及肱静脉阻塞性非充盈缺损，多普勒显示锁骨下静脉无血流。
应当如何治疗导管相关近端上肢DVT？
证据
CVC常用于癌症患者长期化疗或胃肠外营养，可引起导管相关血栓，多发生于上肢，文献报道的导管相关DVT发生率变化较大，风险因素包括内源性因素如CVC大小和类型、导管头的位置、左侧还是右侧，外源性因素包括遗传性易栓症、既往VTE病史和转移癌。
年ACCP指南建议，只要导管功能存在并有使用需求就应保留，无论导管是否拔除，推荐抗凝治疗3-6个月，如果未拔除应持续治疗。目前指南推荐证据有限，多数认为应优先给予LMWHs治疗癌症患者导管相关上肢DVT，而非VKAs。DOACs治疗癌症患者的有效性和安全性证据正在涌现。一项前瞻性研究评估利伐沙班治疗导管相关上肢DVT，利伐沙班15mg，2次/日，3周后20mg/日至3个月。70例患者中53例接受治疗，导管均有功能，1例VTE复发（致死性PE），9例出血。鉴于此，DOACs治疗癌症患者导管相关上肢DVT的安全性仍有待确认。
思考
通常推荐，如导管仍有功能且有治疗需要时应保留导管，如导管无功能或位置异常或感染推荐拔除导管，在拔除导管前应行3-5天抗凝治疗（如有可能）。抗凝治疗至少3个月，导管未拔除者需持续治疗，DOACs治疗导管相关血栓的出血风险仍需进一步评估，LMWH是优选抗凝药物，但与患者充分讨论后DOACs也可选择。病例III导管有功能且需化疗，故未拔除，LMWH（依诺肝素1.5mg/kg，1/日）治疗至少3个月，3个月后随访评估是否应继续抗凝治疗。
结语与未来方向
静脉血栓栓塞是癌症患者常见并发症，可导致显著的并发症和死亡，不同表现需要不同治疗。虽然采用LMWHs治疗多年，但近期研究显示DOACs也可治疗癌症相关血栓。已有研究评估依度沙班和利伐沙班治疗癌症相关血栓，评估艾吡沙班的研究正在进行。未来研究应将患者按DOACs治疗低危和高危大出血风险分层，特别是胃肠道癌患者，从而为临床提供更精确的个体化治疗方案。6个月后的延长抗凝治疗的有效性和安全性仍需评估，有研究正在采用二种剂量艾吡沙班延长治疗癌症相关VTE。癌症患者偶然发现的VTE不断增加，需要研究评估单个亚段PE不伴DVT时不行抗凝治疗的安全性，因为抗凝治疗风险可能超过获益。几乎没有数据可以指导癌症患者导管相关血栓的治疗，需要研究比较癌症患者采用LMWHs和DOACs治疗的安全性。
参考文献