年9月10日，诺华肿瘤第四届晚期乳腺癌全球巡讲（BCTour）中国站在北京圆满落幕。中医院徐兵河教授、医院邵志敏教授、中医院宋尔卫教授担任大会主席，德国慕尼黑大学NadiaHarbeck教授和比利时Sart-Tilman医院GuyJerusalem教授与国内的20余位权威专家，从乳腺癌全程管理角度探索了现有治疗策略的优化，并展示了相关靶向治疗和免疫治疗的新药研发前沿进展。在今天的BCTour专题报道中，我们将为您展示乳腺癌全程管理的一个绝佳范例：医院王坤教授带来的“双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗中的相关探索”，提高对骨转移发病机制和早期乳腺癌辅助治疗中双膦酸盐的治疗价值的认识。
乳腺癌患者是发生骨相关事件的高危人群
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由于生理和治疗原因导致的雌激素水平降低而造成骨质丢失，以及由于恶性肿瘤进展骨转移造成骨骼破坏等原因，乳腺癌患者是发生骨相关疾病的高危人群。绝经后妇女由于雌激素水平下降，骨密度下降，骨质流失增加。在乳腺癌患者中，化疗引起的卵巢功能衰竭、药物/手术去势以及芳香化酶抑制剂（AI）治疗均会加速骨质丢失，从而导致骨折发生率增加。而且伴随疾病进展，高达65%~75%的晚期乳腺癌患者可发生骨转移。由于骨转移引起的骨折、骨放疗、脊髓压迫等骨相关事件，给患者带来了疼痛、活动障碍、生活质量下降、医疗支出增加等不良后果，最终增加死亡率。
因此，预防和治疗乳腺癌患者骨相关疾病的发生有着重要的意义。其中，双膦酸盐因能有效改善骨骼健康状况及降低骨相关事件，长期应用安全性好，已经成为乳腺癌骨转移及骨相关事件综合管理的基础用药。现在又有证据显示，双膦酸盐对于绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗可降低其疾病进展和死亡风险，特别是降低骨转移风险。要理解这一点，需要先了解骨转移的机制。
种子与土壤——骨转移发生机制探讨
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原发肿瘤浸润周围组织，肿瘤细胞进入血液循环并到达骨髓，这些散在于骨髓中的单个或成簇的肿瘤细胞，被称为播散肿瘤细胞（disseminatetumorcell，DTC）。研究显示，31%的早期乳腺癌患者在首诊时即可检出DTC。这些DTC处于休眠状态，但休眠的DTC是怎样发展为临床可见的骨转移呢？或可用肿瘤发生的“种子与土壤”假说加以解释。有生命力的种子（DTC）需要合适的土壤（骨微环境）才能生根发芽，二者缺一不可。那么何种微环境将导致休眠肿瘤细胞成为增殖状态呢？正常骨代谢状态下，负责生成新的骨组织的成骨细胞与负责破坏旧的骨组织的破骨细胞处于动态平衡。当破骨细胞过度活化时，这种动态平衡将被打破，从而导致骨代谢率增加。过度活化的破骨细胞将释放多种生长因子作用于休眠DTC从而使其增殖。这一理论已被临床前研究所证实：为鼠进行心内注射乳腺癌肿瘤细胞后，发现休眠的DTC静息附着于骨内膜表面，而对鼠进行卵巢去势后，此时由于雌激素水平的降低而致骨代谢增加，从而导致休眠的DTC发展为临床可见的骨转移病灶。简言之，破骨细胞过度活化导致的骨微环境改变，是DTC增殖形成骨转移的潜在原因。
骨转移的“种子与土壤”理论给大家提供了一个思路，如果破坏掉适合“种子”生长的“土壤”，即抑制破骨细胞活性、改变骨的高代谢微环境，应可以降低骨转移发生风险。例如，唑来膦酸可阻碍肿瘤细胞与骨基质黏附结合；抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，在骨代谢过度活化环境下唑来磷酸可抑制破骨细胞的过度活化，中断骨高代谢与骨转移灶生长之间的恶性循环——破坏土壤。令人欣喜的是，越来越多的循证医学证据证实了这个思路的可行性。
双膦酸盐辅助治疗或可使肿瘤骨转移成为“无土之木”
☆★☆★Z-FAST、ZO-FAST、E-ZO-FAST研究
Z-FAST、ZO-FAST和E-ZO-FAST研究确定了唑来膦酸预防内分泌治疗引起的骨丢失的作用，结果显示，与延迟治疗相比，初始唑来膦酸治疗显著提高腰椎骨密度（Δ10%，P0.）和髋部骨密度。与此同时，研究者发现，初始联合应用唑来膦酸还取得了降低疾病复发风险和死亡风险的获益——初始唑来膦酸治疗组的DFS事件发生风险降低34%，亚组分析还显示，停经5年或者年龄60岁患者初始应用唑来膦酸较延迟应用唑来膦酸，使死亡风险降低50%。
ABCSG-12研究——唑来膦酸+卵巢抑制+内分泌治疗
奥地利乳腺和结直肠癌研究组（ABCSG）试验-12（ABCSG-12研究）纳入了例激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者，接受卵巢抑制剂（戈舍瑞林）联合内分泌治疗（AI或他莫昔芬），联合或不联合唑来膦酸。研究发现，唑来膦酸（6个月一次，治疗3年）联合内分泌治疗使DFS事件发生风险降低22%（HR=0.77，95%CI：0.60-0.99；P=0.），总体人群的OS无显著差异。但在40岁以上人群亚组中，内分泌治疗+唑来膦酸使死亡风险显著降低44%（HR=0.56，95%CI：0.32-0.96；P=0.），使DFS风险显著降低30%（HR=0.70，95%CI：0.51-0.；P=0.）。
AZURE研究——唑来膦酸+标准全身辅助治疗
AZURE研究纳入了例早期乳腺癌患者（绝经前或绝经后，激素受体阳性或阴性）。患者随机分组，接受标准全身辅助治疗联合或不联合唑来磷酸治疗（3~4周一次，给药6次，随后3~6个月1次，共5年）。尽管在总体患者人群中，未观察到加用唑来膦酸后的疾病复发和死亡风险获益，但在1例绝经5年以上的患者中，唑来膦酸使无浸润性疾病生存（IDFS）风险下降25%（校正HR为0.75，95%CI：0.59–0.96，P=0.02）；使死亡风险降低26%（校正HR为0.74；95%CI：0.55–0.98，P=0.04）。
EBETCG荟萃分析
年发表于Lancet的EBETCG荟萃分析研究对26个大型临床研究中的名女性患者的资料进行了分析，其中（97%）名女性接受2~5年的双膦酸盐（唑来膦酸应用最多）治疗。总体人群中，双膦酸盐虽未显著降低疾病复发风险，但降低远处转移风险8%（RR：0.92；95%CI：0.85-0.99），具有统计学意义（P=0.03）。进一步分析显示，在总体人群和绝经后人群中，双膦酸盐使骨转移风险分别降低17%（P=0.）和28%（P=0.），使乳腺癌相关死亡风险分别降低9%（P=0.）和18%（P=0.）。双膦酸盐辅助治疗的循证证据见表1。
表1.双膦酸盐辅助治疗临床试验主要结果汇总
综合分析上述循证医学证据，不难发现，双膦酸盐辅助治疗在低雌激素人群中的获益更明显（图1），这可能与骨代谢活跃时双膦酸盐抑制破骨细胞活性进而降低疾病进展、骨转移或死亡风险有关。在这些证据支持下，欧洲肿瘤内科学会年癌症患者的骨健康指南、美国临床肿瘤学会年晚期乳腺癌诊治指南以及年中国恶性肿瘤骨转移专家共识都指出，双膦酸盐除用于骨转移和预防骨丢失外，也可考虑用于绝经后（自然绝经或人工诱导）早期乳腺癌，减少骨转移和改善生存。
图1.唑来膦酸辅助治疗的可能获益人群
小结
乳腺癌患者在辅助治疗期间面临骨丢失、骨折及潜在骨转移风险，骨转移会导致严重并发症，影响生存。双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性及促进其凋亡，在预防骨质流失的同时可能也使骨微环境发生改变，有潜在的抑制肿瘤生长转移的作用。近年来随着全程管理理念的不断深入人心，“亡羊补牢”现在看来其实“为时已晚”，临床追求更早地控制疾病、降低风险。在合适的患者中，使双膦酸盐的应用前移，或有助于进一步降低疾病进展风险和死亡风险，提高患者获益。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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