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二代测序技术能够以相对较低的成本同时检测大量基因，已广泛用于检测肿瘤组织样本中的基因突变并指导精准治疗方案的选择。为了进一步规范二代测序的应用决策，今日，欧洲肿瘤学会（ESMO）在旗下期刊AnnalsofOncology正式发布了转移性癌症患者二代测序（NGS）指南。指南明确了需要常规二代测序的四类癌种，并指出多个癌种尚无足够证据推荐二代测序。此外，针对一些常见问题也提供了建议，比如，如果检测，要优先检测哪些基因？如果证据不足，就不做检测了吗，该如何考量选择？截图来源：AnnalsofOncology
该指南由ESMO转化研究和精准医学专家组共同参与，并基于ESMO分子靶标临床可行性量表（ESCAT）而制定建议。针对导致全球死亡最多的8种癌症中所发生的基因组改变，ESCAT量表评估了其证据等级和临床意义。而在这份指南中，对于每种肿瘤类型，专家组基于ESCAT评级和突变发生率，以及有效靶向药物的情况，进一步评估了进行二代测序的效率和临床价值，比如，需要检测多少名患者，才会识别出一名确实能够接受靶向治疗患者。新指南中，ESMO从三个不同级别提出了建议：对公共卫生有影响的日常临床实践建议；改善医药创新可及性的研究建议；以患者为中心的建议。图片来源：Pixabay
从公共卫生影响的角度来看，对于常见转移性癌症，指南建议应常规进行二代测序为肺腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胆管癌。晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）：建议通过肿瘤（或血浆）样本来检测ESCATI级突变。
▲晚期非鳞非小细胞肺癌中，ESCATI级基因组突变（数据来源：参考资料[1]）
前列腺癌：如患者所在地区可获得PARP抑制剂，建议至少检测BRCA1/2突变；根据AKT抑制剂3期试验的初步结果，也可考虑增加检测PTEN突变。
胆管癌：二代测序可检测IDH1、FGFR2融合、FGFR2微卫星高度不稳定（MSI-H）、NTRK融合等ESCATI级突变。
卵巢癌：BRCA1/2体细胞突变与PARP抑制剂获益增加相关。
图片来源：Pixabay
此外，指南认为：尚无足够证据推荐二代测序：肺鳞癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌和肝细胞癌。
应根据可选择的药物情况来检测肿瘤突变负荷（TMB）：子宫内膜癌、小细胞肺癌、宫颈癌、唾液腺癌、甲状腺癌、高度或中度分化的神经内分泌肿瘤、外阴癌。在这些癌种中，高TMB患者对免疫疗法应答较好。
TRK抑制剂已被证明对多种癌症有效。然而，NTRK融合仅发生在＜1%的癌症中。建议仅在上述建议采用二代测序的癌症中检测NTRK融合。
结肠癌：日常实践中无需采用二代测序。大多ESCATI级突变是KRAS、NRAS和BRAF基因中的突变热点，且微卫星不稳定（MSI）状态需由IHC测试或PCR测试检测。但成本可控情况下，二代测序可以替代PCR检测，以检测ERBB2扩增、NTRK融合并高精度检测MSI状态。
二代测序可用于未知原发癌。
图片来源：Pixabay关于一次测多少个基因，指南建议，在额外成本可接受的情况下，可以选择大一些的套餐（Panel）。ESMO转化研究和精准医学专家组主席JoaquinMateo博士解释，使用二代测序技术同时检测多个基因的优势之一是，仅需要少量组织，避免了对大量活检的需求。“但是，我们不能忘记，有时候癌症会随着时间的推移而发生变化，因为癌细胞会不断适应疗法。因此，是一开始就做大量检测，还是考虑肿瘤演变（后续实时检测），我们必须平衡考量。”从以患者为中心的视角出发，除了明确推荐二代测序的四类癌种外，其他癌症患者可以与医生讨论潜在获益，共同决定是否要选择多基因的检测套餐（Panel）。“少数具有罕见突变的患者可以从药物中受益。但如果突变很罕见，则研究中很难积累足够的患者来说明二代测序的必要性。因此应当留有医患讨论的空间。”Mateo博士补充道。指南还提出，临床研究中心应当进行二代测序，以积累更多证据来指导、优化二代测序的应用并加速新药研发。Mateo博士指出：“为了更好了解我们如何基于生物标记物来精准治疗患者，我们需要积累成千上万的患者数据。”Mateo博士表示：“精准医学从研究转向日常临床实践并不容易。通过就二代测序的使用提供基于循证的指南，ESMO致力于为所有癌症患者提供平等获得最佳诊疗的机会。”对于多个癌种，无论是否推荐二代测序，或是具体突变检测的优先程度，指南均列出了详细建议。本文仅为要点摘录。点击文末“阅读原文/Readmore”，即可阅读指南全文。
参考资料（可上下滑动查看）
[1]MoseleF,etal.,().Re