相关研究表明肺癌具有遗传学上的异质性，由此也引发了不同策略的靶向治疗；但相关药物之间既有不同、又有交叉。本文即对FDA已批准、或正在研究中的肺癌靶向治疗方案及相关基因改变进行概述。
肺癌已成为世界头号杀手。此前千人一方的细胞*性化疗方案仅对部分患者有效，且无法针对具体患者预测疗效。随着靶向治疗的研究进展，肿瘤治疗可以说出现了革命性的改变，对肺癌来说更是如此。不同策略的靶向治疗药物之间既有不同、又有交叉，近期，加利福尼亚大学Mayekar教授及Bivona教授于《Clinicalpharmacologyandtherapeutics》杂志，就肺癌靶向治疗目前所用药物问题发表相关综述。
总体而言，目前对小细胞肺癌的治疗仍以细胞*性药物为主，而这部分肺癌约占全部肺癌的15%；其余占比85%的非小细胞肺癌治疗方面，传统化疗已经逐渐失去了既往风采，靶向治疗则日渐独领风骚。因此本文的内容主要针对非小细胞肺癌进行讨论。
EGFR
肺癌靶向治疗的过程堪称为“摸着石头过河”：研究表明，10-15%的肺腺癌中存在EGFR过表达，且主要为年轻的非吸烟者。而临床试验发现小分子EGFR抑制剂吉非替尼对化疗后出现进展的NSCLC患者有一定效果，因此这促使FDA加速批准了吉非替尼用于标准方案化疗后出现进展的NSCLC患者；当然在FDA批准以前，此类患者的三线治疗方案已无药可用。相关研究中，在未经选择的情况下将吉非替尼用于NSCLC的有效率约为10%；进一步研究发现，有效的患者的EGFR基因具有相应的变异，即19号外显子缺失以及EGFRLR突变。由此，吉非替尼打开了肺癌治疗崭新的一页！
然而，随着一代靶向药——EGFR抑制剂治疗后复发、再次治疗无效，进一步研究发现，EGFRTM突变是其潜在原因。据此，二代靶向药——更有效的、不可逆性EGFR抑制剂被开发，如阿法替尼。
尽管如此，但二代EGFR抑制剂对野生型EGFR的不可逆性抑制会导致一定*性。后续研究者又以此为着力点，研发出第三代EGFR抑制剂，如奥西替尼，FDA批准将其用于EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗后出现进展的EGFRTM阳性患者。
正如阿法替尼所出现的耐药一样，奥西替尼治疗耐药的病例中检测到EGFRCS突变，由此引发对大量新型抑制剂的研究，如olmutinib(HM)、ASP、nazartinib(EGF)、avitinib、PF-、HS-。
当然，有些EGFR抑制剂耐药机制与EGFR无关，如MET、AXL、HER2、NRAS或KRAS的扩增，BRAFVE的突变，PIK3CA的突变等。因此目前有关不同靶点联合治疗的相关临床试验都在紧罗密布的进行。
ALK
约3-7%的NSCLC患者可检出ALK融合，且主要是年轻的非吸烟者。原本针对c-MET的克唑替尼对ALK也有靶向性，FDA快速批准该药用于ALK阳性、局部进展性或转移性NSCLC。
随着临床应用中出现耐药，及克唑替尼通过血脑屏障的渗透性较差，寻求新型ALK抑制剂的需求迫切。色瑞替尼、艾乐替尼以及可较好的透过血脑屏障的劳拉替尼等应运而生。
此外，由于劳拉替尼和克唑替尼的耐药机制不同，因此二者可以序贯应用。
ROS重排
ROS1融合可见于1-2%的NSCLC患者，主要为年轻的非吸烟者。ALK抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼等也有抑制ROS1的作用。年FDA批准克唑替尼用于ROS融合阳性的进展期NSCLC治疗。正如其他靶向药物的应用历程一样，针对克唑替尼耐药的研究中出现了色瑞替尼、以及对ROS1的选择性强于ALK的卡博替尼。第三代ALK抑制剂劳拉替尼用于ROS1融合阳性进展期NSCLC患者的临床试验正在进行中。
RET重排
RET重排约见于1-2%的NSCLC患者，且主要为年轻的非吸烟者。目前正在进行卡博替尼用于RET融合阳性NSCLC患者的临床试验。另，一项全球性临床试验验证了多种FDA或EMA批准的激酶抑制剂用于RET融合阳性进展期NSCLC患者的情况，结果表明其相比其他靶向有一定效果。
NTRK重排
肺癌中NTRK重排的发生率约2-3%，该基因编码Trk蛋白。广谱Trk抑制剂entrectinib同时具有抑制ROS1及ALK的活性，在具有NTRK重排的NSCLC患者中已表现出显著效果。不过相关临床试验中也观察到耐药性的存在，因此二代Trk抑制剂LOXO-正在研究中。
BRAF突变
BRAF突变可见于1-4%的NSCLC患者，其中50-55%为BRAFVE突变。BRAF突变多见于此前吸烟、或现在仍吸烟的NSCLC患者。此前用于BRAF突变恶性黑色素瘤治疗的方案正在BRAF突变NSCLC患者中进行研究，如达拉非尼（dabrafenib）、维罗非尼（vemurafenib）。联合用药方案如达拉非尼联合曲美替尼（trametinib）的方案也在研究中，且已显示出显著效果。
HER2突变
1-2%的NSCLC患者可见HER2突变，且主要是非吸烟患者；不过NSCLC中尚未见HER2蛋白过表达的情况。临床试验中，HER2靶向制剂曲妥珠单抗也未见在HER2阳性肺癌中优于标准化疗方案；不过曲妥珠单抗联合化疗时，部分HER2强阳性患者有相关获益。目前正在对广谱HER抑制剂阿法替尼、da