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TUhjnbcbe - 2021/6/3 20:10:00

脑肿瘤研究揭示了令人惊讶的基因缺失和克服耐药性的方法;多年来,在太多的情况下,科学家发现了有希望的新的癌症治疗方法,但后来才报道肿瘤细胞找到了产生抗药性的方法。这些令人失望的结果使克服耐药性成为癌症研究的主要目标。

在辛辛那提儿童基金会的专家报告,一种名为胶质母细胞瘤的脑肿瘤亚型中,成功地避免了耐药性。重要的是,研究表明,该方法可能还适用于其他表现出相似耐药性途径的癌症,例如黑色素瘤。该方法涉及抑制一种叫做SCD的蛋白质,并降低转录因子FOSB(调节SCD)的表达,从而使肿瘤细胞无法获得对SCD抑制剂的抗性。研究结果于年2月10日在线发表在《科学进展》杂志上。

首席研究员BiplabDasgupta博士说:“这是近年来我们实验室最重要的发现之一。”要在胶质母细胞瘤患者中测试这种方法,还需要进行更多的研究,但是动物模型实验表明,带有SCD和FOSB抑制作用的联合疗法治疗带有脑瘤的小鼠存活时间更长。

此外,使用标准的化疗药物替莫唑胺(TMZ),患有晚期肿瘤的小鼠最初显示出“显着”的肿瘤减少,但所有小鼠均复发,并且在治疗后50天死亡80%。相反,当用TMZ与SCD抑制剂联合治疗时,80%的小鼠存活了50天以上。这种新方法是基于他们的发现,即某些脑肿瘤中含有令人惊讶的低含量的称为硬脂酰Co-A去饱和酶(SCD)的酶。通常,癌细胞使用升高水平的这种酶来促进其不受控制的生长,这激发了许多靶向SCD来治疗肿瘤的药物。然而,通过对公开可用的胶质母细胞瘤遗传数据集的分析发现,在大部分胶质母细胞瘤患者中,SCD基因既被删除又被表观遗传机制抑制了表达。“鉴于大多数癌症都需要SCD,这一发现令人惊讶。”

尽管Dasgupta实验室仍在努力研究胶质母细胞瘤在没有SCD的情况下如何生存,但有可能通过使用绕过SCD的替代途径,他们确定保留SCD的胶质母细胞瘤细胞系对SCD抑制剂非常敏感。另外还发现,像大多数癌细胞一样,对SCD抑制剂敏感的胶质母细胞瘤最终获得了对SCD抑制剂的抗性。他们发现FOSB蛋白在调节SCD水平中起着核心作用。当药物导致SCD下降时,FOSB会迅速恢复SCD水平。这种增强作用使抗SCD药物作用不堪重负,并使肿瘤卷土重来。

关闭FOSB蛋白实质上使增强功能的呼声停滞了,这使抑制SCD的药物更加有效。然后,在测试用于治疗黑色素瘤(一种严重的皮肤癌)的联合疗法时发现相似的结果,从而扩大了工作范围。通过了解这一过程的工作原理,将帮助许多科学家重新评估抑制SCD的药物的临床试验结果,这可能表明某些过去看来是失败的发现可能仍然对癌症治疗具有价值。

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