靶向不成药蛋白
近些年，通过抑制酶活性的靶向抗癌治疗使得很多患者受益。但是，除了特异性酶，癌症相关的转录因子、骨架蛋白或者其他没有酶活性的蛋白尚缺乏较好的靶向性和成药性。那么对于以上蛋白的特异性降解就成为一个可选择的方法，这也是后来PROTACS的特点所在。
PROTACs，全称为proteolysistargetingchimera，即靶向蛋白降解的嵌合体。已知细胞内有一种负责蛋白降解的系统，它通过依赖泛素酶E1,E2,E3的酶连反应，将泛素链加到蛋白上，该蛋白就会被蛋白酶体识别进而降解。那么PROTACs作为双功能小分子化合物，它就好像一座桥梁，它的一端配体招募E3酶，另一端与靶标蛋白连接，这样通过中间linker实现E3酶和底物上空间的拉近或互作，将底物泛素化，也就是贴上“死亡标签”，之后进入蛋白酶体降解途径。显而易见，相当于传统的靶向酶抑制或激活剂，它将不可成药的蛋白也纳入治疗范围。同时，它在体内能够一定程度上达到循环利用，延长药效。
其中，Thalidomide成为靶向不成药蛋白的重大突破。它最初由于上世纪60年代作为镇静剂止吐剂的副作用明显而被禁用，但是30年后成为抗癌药物，用于临床治疗多发性骨髓瘤等。直至年，其作用机制才真正被了解，也就是作为小分子招募疾病相关底物到E3连接酶上，完成泛素化降解。它的改造类似物lenalidomide，glenalidomide或pomalidomide，则用于血液恶性肿瘤治疗等。
PROTACS技术的主要发明人之一Crews在年创办ArvInas，并成为标杆企业。年，Crews和他的团队在《CommunicationsBiology》杂志发表一篇名为《Androgenreceptordegradationbytheproteolysis-targetingchimeraARCC-4outperformsenzalutamideincellularmodelsofprostatecancerdrugresistance》的文章。
雄激素受体（AR）是诱发前列腺癌的主要因素，现有的一般策略是通过抑制其信号通路来治疗癌症，但是通常会引起基因突变。一方面已知E3酶VHL能够招募AR，另一方面恩杂鲁胺是传统的AR拮抗剂，那么基于以上两者，研究人员合成一系列PROTACS小分子，并从中筛选得到ARCC4。实验证明，它在抑制肿瘤细胞增殖、降解95%靶蛋白的同时，能够克服耐药性，降解AR突变体。
优势与阻碍并存
研究人员通过对PROTACs结构上的改造，在不同程度上提高对配体的亲和性或特异性，提高单剂量活性，降低*性、致畸性等其他副反应，或者是针对其他实体瘤的适应症等。
但是弊端就在于，该类小分子药物在克服传统耐药性的同时，也会产生新的问题。一方面，在癌细胞中，比如E3酶CRBN突变或者其所在复合物的结构以及相关机制被破坏时，作为小分子靶向的必需活性就会降低，也就会影响发挥抗癌效果。所以，调节CRBN（E3泛素连接酶复合物的一种基质受体）的表达有可能帮助小分子thalidomide及其类似物更好地发挥治疗效果。
其次，细胞内泛素-蛋白酶体系统的整体降解能力是有限的，靶向蛋白的降解会与同一降解系统下其他底物进行竞争，高表达底物的降解就会影响其他底物的降解。那么，癌细胞就会通过上调非靶向降解的不相关的底物的表达，占据一部分降解能力，来稳定所需蛋白的存在。另外，CRBN本身也存在与其他底物的竞争性结合。所以，不论是总蛋白的表达量还是底物受体或结构的改变都会影响药物诱导的降解速率，对于不同肿瘤类型情况也会不尽相同。另一方面，癌细胞可以绕过靶蛋白降解的下游通路，比如某些蛋白突变以产生抗药性。
年，清华大学饶燏团队在nature上发表一篇名为《PROTACs：greatopportunitiesforacademiaandindustry》，阐明说PROTACs尽管是有力的工具，但它的药效和安全性仍然有待提高。更重要的是，目前人体内发现的E3酶超过种，但是目前用于PROTACs设计的E3酶则有限针对于VHL、CRBN、IAPs和MDM2等，可靶向的降解底物也就由此被限制，如何拓展到更多的E3酶也会是个巨大的挑战。
国内外上市药物
在PROTACS提出后的相当长的一段时间里，多种已上市的药物被期望可以用于临床肿瘤治疗，比如FDA已批准的多发性骨髓瘤（MM），非霍奇金淋巴瘤(NHL)，骨髓增生异常综合征(MDS)等，完成对不同或多种癌症通路相关蛋白的降解，越来越广泛的治疗范围正在成为被