原发性肝癌是世界第六大癌症，也是第三大癌症死亡的常见原因。估计全球新发肝癌病例为60万，其中82％来自发展中国家，仅中国就占全世界肝癌死亡的55％。
肝癌与肝硬化的发生率和死亡率相关，因为大部分肝癌从肝硬化中发展过来。由于对肝硬化的预防和治疗有所改善，因此改善了的肝硬化生存率并降低了死亡率，实际上增加了肝硬化患者发展为肝癌的可能性。诊断方面的改善也很重要，这主要是由于年代初以来广泛使用超声和检测甲胎蛋白的结果，导致肝硬化患者更频繁地检测到肝癌。
肝细胞癌的既定危险因素包括乙型或丙型肝炎病*感染，还有以下介绍的众多危险因素。
黄曲霉*素
生态学研究表明，肝癌的发生不仅与乙肝病*和丙肝病*感染有关，而且与黄曲霉*素，黄曲霉菌和寄生曲霉菌产生的一组霉菌*素污染食品有关，在许多实验动物中引起肝癌。污染主要来自谷物，花生和其他蔬菜的不当储存。传统的暴露评估方法（如问卷）不足，使黄曲霉*素对人类致癌作用的研究变得复杂。然而，在过去的几十年中，前瞻性研究表明，血清或尿液中黄曲霉*素暴露的生物标志物与随后发生肝癌的风险之间存在密切的关联。因此，黄曲霉*素，特别是黄曲霉*素B1（AFB1）的致癌作用已得到确认，并显示出与乙肝病*感染所致作用无关。
在乙肝病*感染流行的地区，黄曲霉*素B1暴露通常也是一个问题。消除黄曲霉*素B1暴露可能会使乙肝病*感染者受益。
饮酒
饮酒会增加患肝癌的风险。荟萃分析显示，饮酒与肝癌之间的剂量反应关系为每天25、50和克酒精摄入量，相应的风险为1.19倍，1.40倍和1.81倍。酒精对肝脏的影响没有“安全阈值”。
与酒精相关的肝癌最可能的机制是通过肝硬化的发展。在瑞典的一项队列研究中，酗酒者患肝癌的风险为2.3（95％CI=2.0-2.7）。在被诊断为酒精中*和肝硬化的患者中，风险增加到16.5（95％CI=12.7-21.2）。此外，丙型肝炎病*感染似乎会加速酒精性肝病的进程，并导致饮酒者比不饮酒的人更年轻地发展成肝癌。研究了例病例和名医院对照中饮酒与肝癌之间的关联。发现对于每个酒精摄入水平，在丙肝病*感染受试者中观察到的风险最高，其次是乙肝病*感染受试者，最后是没有肝炎病*感染的受试者，曲线之间具有平行性。此外，已观察到饮酒与吸烟，肥胖和糖尿病之间的协同相互作用。在地中海地区，归因于肝癌的人群风险为：酒精28.8％，丙肝病*21.6％，丙肝病*和酒精加在一起16.2％。酒精性肝硬化可能是乙肝病*和丙肝病*感染率低，黄曲霉*素暴露率低的人群中发生肝癌的最重要风险因素，例如北美和北欧。
自年代以来，南欧各个国家的人均饮酒量减少可能导致了这些国家在过去十年中肝硬化发病率和死亡率的下降，因此也对肝癌死亡率产生了影响。
吸烟
吸烟与肝癌有因果关系。吸烟与肝癌的荟萃分析结论得出，将当前吸烟者与从未吸烟者进行比较的总体优势比为1.56（95％CI=1.29–1.87），将以前吸烟者与从未吸烟者进行比较的总体优势比为1.49（95％CI=1.06–2.10）。不论地区，研究设计，研究样本量和发表时间如何，当前吸烟者之间的关联似乎与总体相对危险度一致。
吸烟与乙肝病*/丙肝病*之间的协同作用不一致。台湾的一项研究发现，在乙肝病*阴性的人群中，吸烟的相对危险度高于乙肝病*阳性者，而另一项日本研究发现乙肝病*阳性者中的相对危险度较高，而意大利一项研究则报道了吸烟与乙肝病*和丙肝病*感染之间的相互作用。
饮食因素
关于咖啡对肝功能和肝脏疾病（包括肝癌）的潜在有利作用的报道已有报道。咖啡和肝癌的数据至少基于10项研究，6例病例对照（来自希腊，意大利和日本）和4项队列研究（所有这些均来自日本）。总体而言，病例对照研究的合并相对风险（相对危险度）为0.54（95％置信区间，CI为0.39-0.76），队列研究为0.64（95％CI0.56-0.74）。然而，这种反比关系可能是虚假的，并且由于存在消化道疾病，肝脏疾病或肝硬化的受试者可能会减少咖啡用量这一事实。确实，肝硬化患者的咖啡因代谢受损，因此他们可以减少咖啡摄入量以避免咖啡因的副作用。因此，不能排除因不健康受试者喝咖啡而减少的偏见。还提出了长期咖啡饮用与2型糖尿病之间的负相关关系。
绿黄色蔬菜与日本原子弹幸存者中的肝癌死亡率降低相关。但是，在希腊，没有证据表明摄入蔬菜可以降低患肝癌的风险。但是，在牛奶和乳制品与肝癌风险之间隐含着轻微的负相关（优势比=0.70，95％CI=0.49–1.01）。在意大利的另一项病例对照研究中，研究人员观察到牛奶和酸奶（优势比=0.28，95％CI=0.13-0.61），白肉（优势比=0.44，95％CI=0.20-0.95），鸡蛋（优势比=0.31，95％CI=0.14-0.69）和水果（优势比=0.48，95％CI=0.22-1.05）。总之，新鲜水果的保护作用有限。其他饮食因素的证据尚无定论。关于饮食和肝癌的大多数证据都是基于病例对照研究，在涉及肝癌患者等慢性病患者的研究中，饮食的回顾性评估尤其成问题。
肥胖与糖尿病
现在，肥胖被广泛认为是发展多种类型癌症的重大风险。一项荟萃分析发现，超重（BMI=25–30）和肥胖者（BMIP30）的肝癌相对危险度为1.17（95％CI=1.02-1.34）和1.89（95％CI=1.51–1）2.36）。
糖尿病是与肥胖密切相关的疾病，已被认为是慢性肝病和肝癌的危险因素。在意大利进行的一项病例对照研究发现，在调整了年龄，性别，居住地区，烟酒消费史，吸烟史，一级亲属的肝炎，肝硬化，BMI和肝癌家族史后，肝癌的优势比为2.1（95％CI=1.4-3.2）。
众所周知，患有各种形式的肝病的患者易患葡萄糖耐量降低并认为糖尿病与肝癌之间的关系是丙肝病*感染的结果。然而，一项针对高肝炎病*感染地区（台湾）的队列研究发现，丙肝病*阴性患者的2型糖尿病的疗效高于丙肝病*阳性患者的2型糖尿病的疗效。发生的肝癌病例，丙肝病*阴性和阳性分别调整后的危险比（HR）=2.08（95％CI=1.03-4.18）和0.62（95％CI=0.22-1.76））。在美国洛杉矶进行的一项基于人群的病例对照研究，发现非乙肝病*/丙肝病*的糖尿病患者发生肝癌的风险增加（优势比=3.2，95％CI=1.5-6.7）以及与乙肝病*/丙肝病*的相互作用（优势比int=4.8，95％CI=2.7–6.9）。在研究中还观察到了与饮酒的相互作用（每天喝4杯酒以上）（优势比int=4.2，95％CI=2.6–5.8）。
从肥胖和糖尿病到肝癌的潜在机制可能是通过脂肪肝或非酒精性脂肪肝疾病（非酒精性脂肪性肝炎，NASH）引起的。但是，非酒精性脂肪性肝炎通常无症状，并且在确定肝癌或肝硬化之前很难鉴别。现在最重要的问题是糖尿病与慢性肝病之间的时间模糊性。糖尿病究竟是肝硬化的结果，进而使受试者容易患肝癌，还是肝癌的独立危险因素，仍存在争议。
口服避孕药
雌激素-孕激素口服避孕药（OC）的联合使用可大大增加肝腺瘤的风险，并与肝癌的风险相关，尽管绝对风险可能很小，并且已在低乙肝病*风险人群中显示。病例报告表明合成代谢类固醇的使用与肝癌的发生有关，但目前尚无定论。由于研究之间的巨大差异，最近的荟萃分析未能将口服避孕药的使用与肝癌的风险联系起来。未来有关口服避孕药的持续时间，间断性，近期使用率，乙肝病*/丙肝病*引起的效应改变以及其他生殖因素的调查可能有助于改善这方面的知识。
铁过量
体内铁储存的增加可能是肝癌的原因：证据来自对血色素沉着病（HH）或其他铁代谢异常患者的研究。在血色素沉着病以外的肝病末期患者中也观察到铁与肝癌相关（轻度：优势比=1.59，95％CI=1.07–2.38；过量：优势比=2.10，95％CI=1.25-3.52）。铁超负荷的影响似乎与肝硬化无关，并且可能与酒精和乙肝病*/丙肝病*感染相互作用。大多数血色素沉着病与HFE基因突变有关。在终末期肝病患者中，HFE突变似乎与铁超负荷有关，并可能在慢性丙型肝炎感染患者中加速肝纤维化。但是，有关肝癌患者中HFE突变的小型研究结果相互矛盾，表明要么没有增加肝癌风险或仅在病*或酒精引起的肝损害或肝硬化的情况下铁超载呈正相关。
预防
预防肝癌的更重要方法是控制乙肝病*和丙肝病*感染。控制食品中的黄曲霉*素污染是另一项重要的预防措施。虽然这在高收入国家很容易实现，但在许多高发地区，其实施受到经济和后勤因素的限制。控制饮酒和吸烟是额外的初级预防措施。
由于大约一半的肝癌（而非正常的成人肝脏）分泌胎儿抗原α-甲胎蛋白，因此已提议检测该标志物作为一种筛查方法。目前尚无基于人群的研究表明筛查人群的肝癌死亡率降低。
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