本文来源：中华肿瘤杂志,,42(05):-.
与放疗和化疗相比，靶向治疗在高效、选择性地杀伤肿瘤细胞的同时，可减少对正常组织的损伤，提高患者的生存质量，已经成为今后肿瘤治疗的主体趋势。目前，乳腺癌的靶向治疗药物不断出现，治疗方案不断更新，乳腺癌的临床治疗进入了全新的分子靶向治疗时代。我们就不同分子分型乳腺癌的靶向治疗进展进行总结和分析。
一、激素受体(HR)阳性
乳腺癌的靶向治疗
近年来，随着乳腺癌内分泌和靶向药物的不断开发，二者联合应用显著提高了乳腺癌治疗效果，靶向联合内分泌治疗似乎是未来治疗HR阳性乳腺癌的趋势。
(一)细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases,CDK)4/6抑制剂
细胞周期失调是肿瘤生长和转移的典型标志。有研究显示，通过CDK抑制剂重建细胞周期成为肿瘤靶向治疗的重要选择。目前已成功研发出3种选择性靶向抑制CDK4/6的口服药物，分别是palbociclib、abemaciclib和ribociclib。
1．palbociclib：
palbociclib是第1个上市的CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，阻断肿瘤细胞增殖。PALOMA-1试验是关于palbociclib联合来曲唑的Ⅱ期临床试验，结果显示，对于绝经期雌激素受体(estrogenreceptor,ER)阳性、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)阴性的转移性或局部复发、无手术指征的乳腺癌患者，palbociclib与来曲唑联合用药能延长患者的无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)。年美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上报告了Ⅲ期PALOMA-2试验的结果，与PALOMA-1试验结果相似。据此，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准palbociclib联合来曲唑用于绝经后晚期或转移性ER阳性、HER-2阴性乳腺癌的初始内分泌治疗。此后，palbociclib与其他药物联合用于ER阳性、HER-2阴性乳腺癌的临床试验不断开展。PALOMA-3试验结果显示，对于ER阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，palbociclib与氟维司群联合治疗比安慰剂与氟维司群联合治疗，能获得更长的PFS和相对较高的生活质量。因此，美国FDA批准palbociclib与氟维司群联合用于治疗接受内分泌治疗但病情进展的HR阳性、HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌。palbociclib治疗早期乳腺癌、与阿那曲唑联合用于早期乳腺癌的新辅助治疗、与来曲唑联合用于绝经期早期乳腺癌的新辅助治疗、与内分泌治疗联合用于Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌等大量相关研究正在进行中，并获得了较好的效果。
2．ribociclib：
ribociclib是另一种选择性CDK4/6抑制剂，联合内分泌治疗可显著延长患者的PFS。MONALEESA-2和MONALEESA-3试验中，探讨了ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑、ribociclib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗绝经后HR阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的效果，结果显示，ribociclib与来曲唑联合能显著提高患者的PFS，18个月的生存率为63.0%，氟维司群联合ribociclib可延长PFS8个月。基于这两项试验结果，ribociclib获得美国FDA的批准并于年上市。目前，ribociclib已获得美国FDA、欧洲药品管理局以及美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南推荐，联合芳香化酶抑制剂用于绝经后HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗。MONALEESA-7试验旨在评估ribociclib与他莫昔芬(tamoxifen,TAM)或芳香化酶抑制剂与黄体生成素释放激素类似物联合治疗既往未接受内分泌治疗的HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性，结果显示，ribociclib联合芳香化酶抑制剂可使患者的PFS增加近14个月，OS显著延长，死亡风险比降低到0.。这是迄今第1个证实CDK4/6抑制剂一线治疗可以延长乳腺癌患者OS且有统计学有意义的研究。CDK4/6抑制剂相关的研究正从绝经后患者扩展到绝经前患者，从晚期患者扩展到早期患者，节节推进，逐步扩大应用范围。
(二)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR))信号通路
PI3K/Akt/mTOR信号通路调节异常发生于多种恶性肿瘤中。磷脂酰肌醇3激酶催化亚基ɑ(phosphatidylinositol3-kinasecatalyticɑ，PIK3CA)突变和人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,PTEN)缺失是这一重要途径最常见的畸变。在乳腺癌中，28%～47%HR阳性和23%～33%HER-2阳性的患者存在PIK3C突变，而PTEN基因缺失见于29%～44%的HR阳性和22%的HER-2阳性患者。相比之下，7%的三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)患者发生PIK3C突变，35%的TNBC患者发生PTEN基因缺失。因此，PI3K/Akt/mTOR信号通路与乳腺癌的内分泌治疗、抗HER-2靶向治疗及TNBC均存在密切关系。
依维莫司是首个获批用于治疗HR阳性、HER-2阴性乳腺癌的mTOR抑制剂。Ⅱ期TAMRAD试验结果显示，TAM联合依维莫司治疗ER阳性晚期乳腺癌的临床获益率为61.1%，比单药TAM治疗组(42.1%)明显提高。Ⅲ期BOLERO-2试验结果显示，依维莫司联合依西美坦治疗HR阳性晚期乳腺癌的中位PFS为10.6个月，比安慰剂联合依西美坦组的中位PFS(4.1个月)明显延长(P0.01)。
PIK3CA突变引起的PI3K通路高活化是导致内分泌治疗耐药的原因之一。PI3K抑制剂目前主要有Pan-PI3K抑制剂buparlisib和pictilisib，PI3Kα抑制剂alpelisib，PI3Kα、δ、γ抑制剂taselisib。年欧洲肿瘤内科学会年会上发布了SOLAR-1研究的结果，alpelisib联合氟维司群治疗HR阳性、HER-2阴性并携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌比单药氟维司群治疗中位PFS显著延长(P0.)，显示出PI3K抑制剂用于治疗HR阳性晚期乳腺癌的前景。年ASCO会议进一步更新了SOLAR-1研究的亚组分析结果，根据患者既往对内分泌治疗的敏感性，分为内分泌敏感和内分泌耐药(包括原发性耐药和继发性耐药)人群，进行亚组分析。结果显示，在原发性耐药患者中，alpelisib联合氟维司群组和单药氟维司群治疗组的中位PFS分别为9.0和4.7个月；在继发性耐药患者中，alpelisib联合氟维司群组和单药氟维司群治疗组的中位PFS分别为10.9和3.7个月。alpelisib联合氟维司群在原发性及继发性内分泌治疗耐药患者中均能改善PFS。BYLieve试验是另外一项多中心、开放标签、两队列非比较性研究，入组对象为PIK3CA突变、HR阳性、HER-2阴性、CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时或治疗后出现进展的局部晚期或晚期乳腺癌患者，随机给予alpelisib联合氟维司群或alpelisib联合来曲唑治疗，两组患者的PFS分别为5.3和5.5个月，两患者的平均PFS为5.6个月，显示了alpelisib在CDK4/6抑制剂后线治疗上的巨大潜力。
二、HER-2阳性乳腺癌的靶向治疗
目前，在乳腺癌靶向治疗中，应用最广泛的是针对HER家族的靶向药物。曲妥珠单抗的问世，极大改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，同时也带来乳腺癌治疗模式的改变。近年来，靶向HER-2领域仍然是研究的热点。一方面是对原有药物进行深入研究，形成了诸多临床实践共识，另一方面有更多新作用机制的药物上市，为乳腺癌的靶向治疗提供了更多的选择。
(一)抗HER-2靶点药物
1．曲妥珠单抗：
曲妥珠单抗是全球第1种以HER-2为靶点的靶向药物，年美国FDA批准上市。曲妥珠单抗的临床应用改变了早期HER-2阳性乳腺癌患者的预后，也成为HER-2阳性复发转移性乳腺癌一线治疗及疾病进展后的标准方案。鉴于曲妥珠单抗的重要地位，针对其各种不同剂型的研究不断展开。目前，皮下注射剂型正在研究中，该剂型治疗时间短，药代动力学和疗效等方面与静脉注射剂型相比可达到非劣效性，为临床提供了一种有效的替代方式。
2．帕妥珠单抗：
帕妥珠单抗是第2种临床用于治疗HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体，可阻滞HER-2和HER-3的异源二聚体化，同时与曲妥珠单抗有着独特的互补作用，二者联用可产生双重抑制。基于NEOSPHERE和TRYPHAENA试验的结果，年美国FDA批准帕妥珠单抗新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌。目前，美国、欧盟及多个国家批准帕妥珠单抗联合赫赛汀及化疗用于局部晚期、炎症性或伴有复发高风险的HER-2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗。
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于治疗晚期乳腺癌，主要是基于Ⅱ期临床试验BO、TOC和Ⅲ期临床试验CLEOPATRA的结果。CLEOPATRA试验结果显示，帕妥株单抗能显著延长HER-2阳性转移性乳腺癌患者的PFS(18.7和12.4个月)和OS(56.5和40.8个月)，安全性在可接受范围内；对曲妥株单抗治疗首次进展的患者，帕妥珠单抗治疗仍有50%的有效率。这一结果奠定了帕妥株单抗联合曲妥株单抗双靶作为HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的基础。年在ASCO会议上进一步公布了该研究长达99个月的随访结果，帕妥株单抗获益仍持续存在，双靶组患者的8年OS可以达到37%，对照组仅为23%，再次证实了双靶方案治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的一线地位。该研究还显示，帕妥株单抗显著推迟了乳腺癌向中枢神经系统转移的发生时间，在发生中枢神经系统转移后，帕妥株单抗治疗组患者表现出改善OS的良好趋势，为HER-2阳性中枢神经系统转移患者带来了希望。
3．单克隆抗体偶联物：
(1)T-DM1：T-DM1是曲妥珠单抗和细胞*药物美坦新的偶联物，既保留了曲妥珠单抗的活性，又增加了协同抗肿瘤效应。Ⅲ期EMILIA试验比较了T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌的安全性和有效性，是关于T-DM1的关键性研究。其结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1能显著延缓疾病进展，客观反应率(objectiveresponserates,ORR)分别为43.6%和30.8%；能降低死亡风险，PFS分别为9.6和6.4个月，OS分别为30.9和25.1个月；能降低3～4级不良反应发生率。基于该研究结果，年美国FDA批准T-DM1上市，成为曲妥株单抗和紫杉醇治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗首选方案。MARIANNE研究显示，T-DM1联合帕妥珠单抗治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的PFS并不优于曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗组和T-DM1治疗组，3组患者的总生存率相近，表明T-DM1尚不能成为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准药物。
(2)DS-a：DS-a是一种抗体药物偶联物，曲妥珠单抗通过肽基可裂解链连接剂，链接在新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂上，发挥抗肿瘤效应。在乳腺癌中，有近一半的患者HER-2低表达，目前尚无针对这部分患者的HER-2靶向药物批准上市，因此对这部分患者的治疗手段有限。年圣安东尼奥研讨会上发布的Ⅰ期临床试验结果显示，DS-a治疗HER-2低表达晚期乳腺癌的ORR达44.2%。目前正在进行Ⅲ期临床试验。
(3)MM-：MM-是一种曲妥珠单抗偶联聚乙二醇脂质体阿霉素偶联物。随机对照研究显示，与临床医师选择的化疗方案联合曲妥株单抗相比，MM-联合曲妥株单抗治疗HER-2阳性局部晚期或晚期乳腺癌，可获得更高的临床反应率和更长的PFS，同时安全性更佳。
4．拉帕替尼：
拉帕替尼是首个被批准用于HER-2阳性晚期乳腺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)，其可逆地结合于HER-2和HER-1胞内酪氨酸激酶区的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)结合位点，阻断下游通路，从而抑制肿瘤生长。拉帕替尼可通过血脑屏障，有效地治疗脑转移，同时可降低p95HER2的表达，加强曲妥珠单抗相关抗体依赖性细胞介导的细胞*性作用。对于既往接受过蒽环、紫杉类药物联合曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨比单药卡培他滨治疗能明显延长PFS。对于一线治疗后进展的HER-2阳性晚期乳腺癌，拉帕替尼联合曲妥珠单抗比拉帕替尼单药治疗临床获益率显著提高(24.7%和12.4%，P＝0.01)，显著延长患者的PFS和OS。目前，拉帕替尼可与曲妥珠单抗、卡培他滨及紫杉醇等药物联合，用于化疗联合曲妥株单抗治疗后出现进展的HER-2阳性乳腺癌的解救治疗。
5．来那替尼：
来那替尼是多靶点小分子TKI，对HER-1、HER-2和HER-4具有不可逆的抑制效果，主要用于具有高危因素的乳腺癌患者。来那替尼对于使用曲妥珠单抗已经耐药的HER-2阳性乳腺癌依然有效。对于曲妥珠单抗敏感的乳腺癌以及对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者，曲妥珠单抗和来那替尼联合治疗比单独使用更有效。年ASCO会议上公布的NALA试验结果显示，来那替尼联合卡培他滨治疗局部治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌，颅内有效率最高达44%。
6．吡咯替尼：
吡咯替尼是我国自主研发的口服不可逆小分子TKI，与HER-1、HER-2和HER-4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，抑制肿瘤生长。对曲妥株单抗耐药的乳腺癌患者，吡咯替尼仍然有效。年ASCO会议上报告了吡咯替尼的Ⅰ期临床试验结果，吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌可获得高缩瘤率，mg剂量组ORR达87.5%。吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示，与拉帕替尼联合卡培他滨组比较，吡咯替尼治疗组患者的ORR和PFS均有显著优势，ORR达78.5%，PFS达18.1个月，疾病进展风险降低63.7%。亚组分析显示，无论患者既往是否使用过曲妥珠单抗，均能从吡咯替尼治疗中获益，吡咯替尼治疗组患者的PFS优于拉帕替尼治疗组。基于以上研究结果，吡咯替尼年在我国被批准上市，为HER-2阳性乳腺癌的治疗提供了更多选择。
7．margetuximab：
margetuximab是一种Fc优化单克隆抗体，其以HER-2为靶点，用于晚期二线以上难治复发的HER-2过表达转移性乳腺癌的治疗，取得了初步疗效。年ASCO会议上报告了Ⅲ期SOPHIA研究的结果，对于既往接受过抗HER-2治疗和全身化疗的HER-2阳性晚期乳腺癌，margetuximab联合化疗获得了比曲妥株单抗联合化疗更长的PFS(P＝0.)，尤其对CD16AF突变患者疗效更为显著。
(二)PI3K/Akt/mTOR信号通路
在HER-2阳性乳腺癌患者中，23%～33%存在PI3KCA突变，22%存在PTEN基因缺失。因此PI3K/Akt/mTOR信号通路与抗HER-2治疗密切相关。PTEN基因的缺失可导致PIK/AKT/mTOR信号通路的过度活化，从而产生曲妥珠单抗的耐药，而mTOR抑制剂可以逆转曲妥珠单抗的耐药。PIK3CA突变或者PTEN无表达或低表达的乳腺癌患者可从依维莫司联合曲妥珠单抗及化疗中获益。
BOLERO-3研究结果显示，与长春瑞滨联合曲妥珠单抗加安慰剂相比，依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗可延长曲妥珠单抗耐药且曾接受紫杉类药物治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的PFS(P0.)，依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗可考虑作为曲妥珠单抗耐药HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗选择。BOLERO-1研究是评估依维莫司联合曲妥珠单抗加紫杉醇一线治疗HER-2阳性进展期乳腺癌有效性和安全性的Ⅲ期临床试验，结果显示，依维莫司组患者的中位PFS为14.95个月，安慰剂组为14.49个月；在HR阴性亚组中，依维莫司组患者的中位PFS较安慰剂组延长了7.2个月，然而仍未达到研究方案预设的有统计学意义的阈值。该研究结果提示，在Her-2阳性的整体人群中，依维莫司在紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗中的加入未能带来获益；在除外HR通路活化的影响后，依维莫司可以显示出明显的疗效，为今后获益人群的选择及此类研究的设计提供了一定的依据。
copanlisib是可逆性小分子PI3K高度选择性抑制剂，其在HER-2阳性乳腺癌治疗中的作用，目前尚在试验阶段。
(三)免疫抑制剂抗PD-1/PD-L1抗体
PD-1/PD-L1单抗通过重启肿瘤患者的免疫系统来对抗肿瘤细胞，理论上可以治疗多种肿瘤。自年pembrolizumab首次由美国FDA批准用于黑色素瘤治疗以来，已在美国陆续获批15种肿瘤适应证，覆盖十多个癌种。到年，已有5个PD-1单抗在国内获批用于临床肿瘤治疗。关于PD-1/PD-L1在乳腺癌治疗方面的进展，目前在TNBC中已经取得突破性进展，在HER-2阳性乳腺癌中的价值尚在研究过程中。
pembrolizumab是一种高度选择性拮抗PD-1抗体，已在恶性黑色素瘤、NSCLC、肾癌取得临床疗效并获美国FDA认可。但其在乳腺癌中的价值尚在观察中，pembrolizumab联合曲妥珠单抗对曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性晚期乳腺癌Ⅰb/Ⅱ期疗效评价的临床研究正在进行中，其最终结果将对PD-1抗体在HER-2阳性乳腺癌的临床应用产生深刻影响。
atezolizumab是一种抗PD-L1抗体，其治疗晚期TNBC的临床试验取得了可喜的结果。针对HER-2阳性乳腺癌患者，一项评价atezolizumab联合曲妥珠单抗、帕托珠单抗或TDM-1药代动力学和安全性的Ⅰb期临床研究正在进行中。
durvalumab是一种新型的PD-L1抗体。基础研究显示，durvalumab对多种肿瘤细胞系有抑制作用，甚至引起肿瘤细胞死亡，肿瘤缩小。针对既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌，正在开展durvalumab的药代动力学研究。
(四)新型乳腺癌HER-2疫苗
作为为数不多的正在研发中的乳腺癌疫苗，nelipepimut-S已被证实是安全有效的多肽疫苗，能使乳腺癌的复发率降低57%。在HER-2阳性乳腺癌患者中开展的随机对照试验显示，接受疫苗组患者的无病生存时间(disease-freesurvival,DFS)为88%，相对复发风险可降低37%。
(五)ONT-
ONT-是一种高活性的小分子表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)-TKI。年圣安东尼奥峰会上首次报道了Ⅰb期临床试验结果，ONT-单药治疗HER-2阳性晚期乳腺癌，有58%的患者临床获益，且不良反应较轻，特别是对HER-2阳性乳腺癌脑转移的初步结果值得