ASCO丨肺癌,靶向治疗最新进展 - 癌症病

TUhjnbcbe - 2021/7/23 20:17:00

ASCO

ASCO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总

ASCO丨肺癌，免疫治疗最新进展汇总

靶向篇概要

EGFR突变

新辅助治疗

1.CTONG研究：Ⅱ期，厄洛替尼vs吉西他滨+顺铂，OS无差异

2.NEOS研究：单臂研究，奥希替尼，ORR为73.3%，R0切除率93.3%

辅助治疗

3.IMPACT研究(日本)：III期，吉非替尼vs长春瑞滨/顺铂，5年OS率无差异

4.EVAN研究：Ⅱ期，仅纳入ⅢA期患者，厄洛替尼vs长春瑞滨/顺铂，OS获益

晚期靶向治疗

5.AENEAS研究：一线，III期，阿美替尼vs吉非替尼，PFS为19.3vs9.9个月

6.NEJ研究：一线，III期，吉非替尼vs吉非替尼+化疗，OS无差异

7.一项研究：一线，II期，EGFR-TKIs+安罗替尼，ORR为78.3%，DCR为%

EGFR-TKI耐药

8.CHRYSALIS研究：Amivantamab+Lazertinib，ORR为36%，PFS为4.9月

9.HER3阳性：U3-，ORR达39%，PFS达8.2个月

10.WJOGL研究：1/2代EGFR-TKI耐药后（TM－），O药不优于化疗

11.一项真实世界研究：MET扩增耐药，EGFR+MET抑制剂疗效优于MET-TKI单药/化疗

12.SHR-：PD-L1/TGF-β双抗，后线治疗EGFR突变，DCR为50%

EGFRex20ins

13.DZD：后线治疗，ORR为41.9%，DCR高达90.3%

14.CLN-（TAS）：后线治疗，98%达PR/SD，≥6个月DCR达64%

15.Amivantamab：后线治疗，OS长达22.8个月优于化疗/免疫/靶向，获批

16.TAK：后线治疗，ORR28%，DCR高达78%

EGFR18外显子突变

17.SUMMIT研究：来那替尼最佳ORR达60%，治疗脑转移也有效

HER2阳性

18.IFCT-R2D2研究：双靶+多西他赛，ORR为29%

19.一项研究：吡咯替尼+阿帕替尼，ORR为45.5%，DCR为93.9%

ALK融合

20.J-ALEX研究(日本)：一线，III期，阿来替尼(mgbid)vs克唑替尼，5年OS率无差异

ROS1融合

21.Barossa研究：二线，布加替尼，DCR可达57.9%

22.TRUST研究：Taletrectinib治疗初治或经治患者均有效，ORR高达93%

RET融合

23.BOS：后线治疗，RET融合、突变均有效，ORR为33%

24.LIBRETTO-研究：Selpercatinib，经治ORR57%，PFS19.3个月；初治ORR85%

25.ARROW研究：Pralsetinib，经治ORR为62%，PFS16.5个月；初治ORR为79%，PFS13.0个月

MET14突变/扩增

26.GEOMETRYmono-1研究：MET14突变，卡马替尼一线、二线治疗OS分别为20.8、13.6个月

27.VISION研究：MET扩增，特泊替尼一线治疗，ORR为71%

KRASG12C突变

28.CodeBreaK研究：后线，II期，ORR为37.1%，中位OS为12.5个月

NTRK融合

29.两项临床研究：后线，Larotrectinib，ORR为73%，中位OS为40.7个月

NRG1融合

30.eNRGy研究：Zenocutuzumab治疗NRG1阳性NSCLC，ORR为25%

BRCA突变

31.Lung-MAP研究：Rucaparib治疗BRCA1/2突变或LOH缺失，DCR为62%

TROP-2阳性

32.TROPION-PanTumor01研究：DS-，ORR为21%，PFS为8.2个月

EGFR突变

新辅助治疗

CTONG研究

CTONG（EMERGING）研究：是一项全国多中心、随机对照Ⅱ期研究，比较了厄洛替尼和吉西他滨顺铂作为新辅助治疗用于ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性，研究自年12月起至年12月入组结束，历时6年时间。

来自国内17个中心共计名患者进行了筛选，最终入组人数72人，随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助传统化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解（pCR）、无进展生存期（PFS）、3年和5年总生存（OS）率、安全性和耐受性。

研究设计

基线特征

先前公布的结果显示，厄洛替尼对比化疗，并没有显著提高ORR，两组新辅助治疗的的ORR分别为54.15vs34.3%（P=0.），厄洛替尼对比化疗组，可以显著延长PFS，两组的中位PFS分别为21.5vs11.4个月(HR=0.39，95%CI0.23~0.67，P0.)[1]。

本次ASCO大会，CTONG最终OS数据公布，来自摘要的信息显示，中位随访时间为62.5个月，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为42.2个月和36.9个月（HR=0.83，95%CI0.47-1.47，P=0.）。两组3年的OS率分别为58.6%和55.9%（P=0.），5年OS率分别为40.8%和27.6%（P=0.）。在所有既定的亚组分析中，包括年龄、性别、EGFR突变类型均未观察到两组的OS存在显著差异。生存分析发现，患者后续的治疗，尤其是靶向治疗对OS获益贡献最大(HR=0.35，95%CI0.18-0.70)。

厄洛替尼组患者，后续接受再挑战EGFRTKI治疗的患者(n=15)，ORR为53.3%，疾病控制率（DCR）为93.3%，中位PFS为10.9个月，中位PPS为21.9个月。在后续随访中，未观察到新的不可预期的严重不良事件（SAE）。

研究小结：厄洛替尼作为可切除ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC患者新辅助/辅助治疗是可行的，且显示出有前景的OS。在CTONG研究中，厄洛替尼组的PFS获益未转化为OS获益。（#）

NEOS研究

NEOS研究：是一项前瞻性、多中心、单臂研究，旨在评估奥希替尼作为可切除性EGFR突变型（19del/LR）肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。符合条件的患者接受奥希替尼80mg每日一次口服治疗，连续6周，随后进行手术。根据RECIST1.1评估新辅助治疗的效果。主要终点为缓解率。

研究结果：截至年12月17日，纳入18例合格患者（中位年龄61岁[范围46-73]，男性27.8%，22.2%为ECOGPS1）。临床分期为IIa、IIb、IIIa（第8版AJCC）的患者分别占16.7%、22.2%和61.1%。一半（9/18）患者发生EGFR外显子21LR突变，另一半（9/18）患者发生EGFR外显子19del突变。15例在奥希替尼新辅助治疗后完成疗效评估的患者中，缓解率（RR）为73.3%（11/15），疾病控制率（DCR）为%（15/15）。93.3%（14/15）患者进行了R0手术切除。53.3%（8/15）患者出现病理降期。42.9%（3/7）确诊为N2淋巴结的患者在接受奥希替尼新辅助治疗后降期至N0。1例患者确诊为pCR。不良事件（AE）发生率为66.7%（12/18），其中最常见的AE为皮疹（8/18，44.4%）、溃疡（8/18，44.4%）和腹泻（5/18，27.8%）。未报告3-5级AE或SAE。

研究小结：这项研究的期中分析表明，对于可切除性II-IIIB期EGFR突变型NSCLC患者，奥希替尼作为新辅助治疗是一种有效且可行的治疗方法。试验正在进行中，最终结果将在未来提供。（#）

辅助治疗

IMPACT研究IMPACT(WJOGL)研究：吉非替尼与顺铂/长春瑞滨用于EGFR突变II-III期NSCLC术后辅助治疗的一项日本随机3期试验。从年9月至年12月，IMPACT研究共计随机化例患者，所有患者均携带19缺失或21LR突变，分期为II-III期。符合入组标准的患者，按照1:1的比例接受吉非替尼(mg，口服，QD，共计24个月)或化疗(顺铂80mg/m2，联合长春瑞滨25mg/m2，第1、8天给药，每3周给药一次，共接受4周期)。研究结果：1）OS：在中位随访70.1个月时，吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨组患者5年OS率分别为78.0%vs74.6%(HR=1.03;95%CI:0.65-1.65;P=0.89)，总体生存率无显著差异。2）DFS：吉非替尼组的中位DFS数值似乎更好，分别为35.9个月和25.0个月(HR=0.92;95%CI:0.67-1.28;P=0.63)；然而，2年和5年DFS率无显著差异。

DFS

3）探索性分析：DFS的探索性亚组分析结果显示，老年患者(年龄≥70岁)中两组的数据显示出差异，其HR为0.，结果有利于吉非替尼组(95%CI:0.-1.)。同样，在OS的探索性分析中，年龄≥70岁患者使用吉非替尼的生存率更高(HR=0.;95%CI:0.-0.)。

DFS亚组分析

OS亚组分析

4）复发模式：a.对于出现局部复发的患者，大部分患者为局部淋巴结疾病，其中吉非替尼15例，顺铂/长春瑞滨17例。最常见的远处转移部位是大脑，分别发生在26和14名患者中；b.复发后的后续治疗：在76例吉非替尼治疗后复发的患者中，67%继续使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，包括14例继续接受奥希替尼。在顺铂/长春瑞滨组中，93%的复发患者继续接受TKI治疗；7例患者被纳入临床试验，包括1例患者参加RELAY试验(NCT)，2例患者参加FLAURA试验(NCT)。

复发后治疗

安全性

4）安全性：与吉非替尼组相比，化疗组有更多的患者报告了3级和4级中性粒细胞减少和白细胞减少。具体来说，顺铂/长春瑞滨组的3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为26.1%和60.9%，吉非替尼为0.9%和0%。顺铂/长春瑞滨组3级和4级白细胞减少发生率分别为47.0%和10.4%；吉非替尼未报告3级或4级白细胞减少。（#）EVAN研究

EVAN研究：是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，旨在比较厄洛替尼和长春瑞滨顺铂（NP）方案作为辅助治疗用于完全切除术（R0）后的ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性。入组患者接受R0切除术后随机分为两组：实验组患者每日口服mg厄洛替尼，最多连续服用2年；对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年的DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量评分、探索性分子标志物分析等。

先前公布的研究结果显示，研究达到主要终点，厄洛替尼组2年DFS率显著高于NP组（81.4%vs44.6%，RR=1.，P=0.），中位DFS分别为42.4和21.0个月（HR=0.，P=0.）[2]。

本次公布的数据显示，厄洛替尼和化疗组的中位随访时间分别为54.8和63.9个月，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为84.2和61.1个月（HR=0.，95%CI0.-0.），5年OS率分别为84.8%和51.1%。

全外显子（WES）分析显示，基线最常见的共突变基因包括TP53、MUC16、FAMB、KM45A、DNAH9，以及其他EGFR变异。每个变异的发生率相似，与EGFR激活突变亚组无关。此外，在接受厄洛替尼治疗的患者中，UBXN11的SNP突变与DFS显著恶化有关（P=0.）。

EVEN是第一项表明在ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC中，EGFRTKI相比化疗能够带来有临床意义OS改善的研究，基线时出现共突变可能与DFS降低有关，需要进一步的研究来确认这一发现。（#）

备注：目前，一代药物在术后辅助治疗方面除了EVAN研究是纳入IIIa期患者外，ADJUVANT研究、EVIDANCE研究和IMPACT研究均纳入了II期患者。对于肺癌患者，分期越晚，意味着患者术后复发的风险越高，接受靶向治疗的获益越明显，从这个角度考虑，EVAN研究获得阳性结果在情理之中。但是，EVAN研究的数据并未得到ADJUVANT研究数据的支持。去年11月，ADJUVANT研究的最终OS数据发表于JCO杂志，在OS的亚组分析中，淋巴结转移状态并不影响患者获益，N1和N2的患者，HR值分别为0.97和0.92，这提示即使是N2的患者，也不能从术后辅助靶向治疗中获益。综上，一代药物在术后辅助治疗领域的地位到底如何，有待进一步研究。

晚期靶向治疗

肺癌丨EGFR突变靶向治疗系列研究汇总

AENEAS研究

AENEAS研究：是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。研究入组例携带EGFR19外显子缺失或LR突变的晚期NSCLC患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或*性不可耐受。研究主要终点为PFS，次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。

研究结果：与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS19.3个月vs9.9个月（HR0.46,p0.0），mDoR18.1个月vs8.3个月（HR0.38,p0.0）。

AENEAS研究数据

非头对头对比

安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位用药时间天vs天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2%vs11.2%）发生率更低。（#）

NEJ研究

NEJ研究：是第一个随机III期临床研究，比较了未经治疗的携带EGFR突变的NSCLC患者的吉非替尼和吉非替尼+化疗。患者随机分到吉非替尼（吉非替尼mgPOQD）和GCP方案（吉非替尼mgPOQD与卡铂AUC5和培美曲塞mg/m23周方案，持续6个周期，随后吉非替尼和培美曲塞联合维持治疗）。本研究有多个主要终点，PFS、PFS2和OS，并使用预先计划的分层顺序测试方法进行了分析。

研究结果：随机分配例患者（吉非替尼，n=；GCP，n=）。最新数据截止（年5月22日），尽管两组OS无显著差异（HR为0.82；95%CI为0.64-1.06，P=0.)，与吉非替尼组相比GCP组有更好的PFS和PFS2。更新的中位PFS、PFS2和OS，吉非替尼组为11.2个月、18.0个月和38.5个月，GCP组为20.9个月、20.9个月和49.0个月。自第一次报告以来，未发生严重不良事件。（#9）

一线研究一项研究：是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估EGFR-TKIs和安罗替尼联合方案用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的有效性和安全性。年8月2日至年5月28日，共纳入60例未经系统治疗的EGFR19del或者LR突变的NSCLC患者，接受吉非替尼（mgQD）或厄洛替尼（mgTID）联合安洛替尼（每天10mg，第1-14天，每周期21天）治疗。研究结果：截至年2月1日，有37例患者（61.7%）发生了PFS事件，其中10例（16.7%）死亡。ORR为78.3%，DCR为%。中位PFS为13.0个月（95%CI，10.7-15.3）。最常见的治疗相关不良事件包括皮疹（63.3%）、疲劳（55.0%）、高血压（48.3%）、腹泻（33.3%）和手足综合征（30.0%），未发现4级不良事件或药物相关死亡。（#）

EGFR-TKI耐药

CHRYSALIS研究

CHRYSALIS研究：在初治和经奥希替尼（osi）治疗后复发的EGFRmNSCLC患者（pts）中均观察到了Amivantamab（一种EGFR-MET双特异性抗体）与Lazertinib（一种第三代酪氨酸激酶抑制剂）联合用药的初步疗效（ChoAnnOncol;31:S）。本次会议报道了CHRYSALIS研究扩展队列中Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药NSCLC的更新数据和对潜在的治疗反应生物标志物进行了探索。

研究方法：将携带EGFR外显子19缺失或LR突变、既往经奥希替尼治疗后出现疾病进展且未接受过干预性化疗的NSCLC患者纳入正在进行的CHRYSALIS研究（NCT）的联合治疗队列。前瞻性采集治疗前肿瘤活检和ctDNA样本。患者接受Amivantamab/mg+Lazertinibmg联合治疗，评估该联合治疗在经奥希替尼治疗后复发人群中的安全性和疗效。

研究结果：在45例经奥希替尼治疗后复发患者中，客观有效率36%，疾病控制率64%，中位缓解持续时间9.6月，中位无进展生存期4.9月。最常见不良反应为输液反应（78%），皮疹（痤疮样皮炎51%，皮疹27%），甲沟炎49%，多数为1-2级。3级以上不良反应比例为16%。因不良反应，18%的患者减量，4%的患者永久停药。

探索性分析：检测了44例患者的外周血浆游离DNA和29例患者的病理组织，其中17例患者为EGFR或MET信号通路为主的耐药机制，28例患者为其它耐药机制。1）对于17例EGFR或MET耐药机制的患者，客观有效率47%，疾病控制率82%，中位缓解持续时间10.4月，中位无进展生存期6.7月。2）对于28例其它耐药机制的患者，客观有效率29%，疾病控制率54%，中位缓解持续时间8.3月，中位无进展生存期4.1月。8例部分缓解患者，均没有检测耐药机制。3）另外，20例患者有足够的组织可用于进行EGFR和MET检测（采用IHC），9/10例（90%）IHC高评分（EGFR+METH联合评分）患者对治疗产生应答，而仅1/10例IHC低评分患者对治疗产生应答。（#）

HER3阳性（U3-）EGFR靶向药耐药后，多数非小细胞肺癌肿瘤表面HER3蛋白的表达增多，这个HER3是有潜力的治疗靶点。U3-（HER3-DXd）是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联（ADC）药物，这种药物可以通过抗体将化疗药物精准投放到HER3表达的肿瘤细胞内部，由内部破坏肿瘤细胞的DNA，从而引起肿瘤细胞死亡。本次会议公布的一项剂量递增/队列扩展的I期研究，纳入53例既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变的局晚期或者晚期NSCLC患者，中位治疗线数为4，其中86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，47%的患者具有脑转移。所有的患者接受Patritumabderuxtecan（5.6mg/kg）Q3W治疗，中位随访10.2个月。研究结果：1）不论是其他EGFR-TKI耐药还是奥希替尼和含铂化疗双重耐药的患者均有很好的疗效，客观缓解率达39%，中位PFS达8.2个月。2）脑转移，U3-作为一个大分子药物，治疗有脑转病史的患者疗效没有明显下降（ORR32%，中位PFS8.2个月），不过对脑转的疗效还需进一步研究。图1：U3-治疗EGFR-TKI疗效汇总；图2：U3-治疗有无脑转患者疗效差异；图3：U3-治疗不同耐药机制的缓解率3）U3-治疗耐药机制为EGFR通路的客观缓解率达47%，治疗非EGFR/MET通路（包括KRAS、BRAF、ALK）的客观缓解率达45%，但治疗MET通路病例数很少，仅1例（部分缓解）。总的来说U3-有克制各种耐药机制的潜力，但需要注意间质性肺病的问题，目前U3-治疗相关的间质性肺病主要是1-3级，未有5级死亡病例。（＃）WJOG研究

WJOGL研究：一项随机II期临床研究，比较了纳武利尤单抗（NIVO）与卡铂/培美曲塞（CbPEM）用于EGFR突变阳性，对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药（不是由于继发性TM突变）的NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果：研究共纳入例既往使用过1/2代EGFR-TKI治疗，但耐药后TM阴性的患者。O药组（n=52）的中位PFS和总生存期OS分别为1.7和20.7个月，而化疗组（n=50）的中位PFS和中位OS分别为5.6和19.9个月。O药组的ORR和DoR分别为9.6％和5.3个月，而化疗组的ORR和DoR分别为36.0％和5.5个月。研究结论：在后线治疗中，O药不优于化疗。（#）

一项真实世界研究

背景：MET扩增是介导EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的重要机制。到目前为止，由于缺乏大型队列或对照试验的临床数据，尚未就该亚组患者的标准治疗策略达成共识。在我们的临床实践中，针对EGFR-TKI治疗后MET扩增介导的疾病进展患者，通常有三种治疗方案可用：EGFR-TKI和MET-TKI联合治疗、MET-TKI单药治疗或化疗。我们的研究旨在比较这三种治疗方案的有效性。

方法：本研究纳入了既往EGFR-TKI治疗后因MET扩增出现疾病进展并在年3月至年3月期间接受治疗的70例EGFR突变型晚期NSCLC患者。其中38例接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗，10例接受克唑替尼单药治疗，22例接受含铂双联化疗。对血液和组织活检样本进行体细胞突变谱分析。还在12例患者中探索了联合靶向治疗的耐药机制。

研究结果：EGFR-TKI+克唑替尼组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为47.5%和84.0%，克唑替尼单药治疗组ORR和DCR分别为40.0%和70.0%，化疗组ORR和DCR分别为18.2%和50.0%。EGFR-TKI+克唑替尼组ORR（p=0.）和DCR（p=0.）显著优于化疗组，但与克唑替尼单药治疗组无统计学差异（ORR，p=0.73；DCR，p=0.39）。EGFR-TKI+克唑替尼组的无进展生存期（PFS）显著长于克唑替尼单药治疗组（5.0vs2.3个月，p=0.）或化疗组（5.0vs2.9个月，p=0.）的患者，但总生存期相当（10.0vs4.1vs8.5个月，p=0.）。TP53突变（58.5%）和EGFR扩增（42.9%）是三个队列中两种常见的并发突变。EGFR-TKI+克唑替尼组中并发TP53突变（n=17）（6.0vs2.3vs2.9个月，p=0.）或并发EGFR扩增（n=13）（5.0vs1.2vs2.4个月，p=0.）患者的PFS显著延长。EGFR-TKI+克唑替尼治疗的获得性耐药的潜在分子机制包括EGFRTM（n=2）、EGFRLQ（n=1）、EGFRSC（n=1）、METDH（n=1）、BRAFVE（n=1）、NRASQ61H（n=1）以及KRAS（n=2）、ERBB2（n=1）、CDK4（n=1）和MYC（n=2）扩增。

结论：本研究是迄今为止最大的队列研究，提供了真实世界的临床证据，即EGFR和MET同时抑制可改善既往EGFR-TKI治疗后发生MET扩增的EGFR突变型NSCLC患者的临床结局，表明EGFR-TKI和MET-TKI联合方案可能是该患者亚组的更有效治疗策略。（#）

SHR-

尽管开发了针对具有EGFR突变（EGFR+）的晚期NSCLC的靶向治疗，但获得性耐药仍不可避免。免疫检查点抑制剂作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-β途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1/PD-L1单抗的反应。SHR-是一种靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白，用于EGFR突变的晚期NSCLC：数据来自一项多队列、“3+3”Ⅰ期研究。在剂量递增和剂量扩展期间，共招募了30例晚期EGFR经治的NSCLC患者，确定30mg/kgQ3W作为II期参考用量（RP2D）。

研究结果：在EGFR+NSCLC队列中，共纳入27例EGFR经治的晚期NSCLC患者。全部为IV期；77.8％的患者有≥2个转移部位；70.4％的患者先前接受过≥2L的全身治疗；其中19-Del（29.6％）、19-Del/TM(14.8%)，EGFR20ins(7.4％)，LR(29.6%)，LR/TM（18.5%）。结果显示，ORR为16.7％（4/24），DCR为50.0％。安全性方面，2例患者发生3级不良反应（7.4％），没有4/5级不良反应，没有患者因不良反应而终止治疗。

研究小结：在至少经过一线标准EGFRTKI治疗失败后，SHR-单药在晚期EGFR+NSCLC患者中显示出可控的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。（#）

EGFRex20ins

DZD

既往，针对EGFR外显子20插入突变的数据并不理想，靶向治疗的ORR在20%-30%左右；抗体偶联药物（ADC）最高可达60%，但耦联细胞*药物的副作用较大，所以针对此靶点突变亟需新药。DZD是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER号外显子插入突变设计的全球首创(First-in-class)小分子化合物。

该研究共纳入例EGFRorHER2突变的NSCLC，接受DZD的剂量为50mgtomg，每日一次治疗。其中DZD最佳耐受剂量为mg，常见的3级不良反应为腹泻（4.9%）、贫血（3.9%）和血肌酐磷酸激酶（6.9％）。

DZD疗效1

DZD疗效2

56例患者（41.1%的患者脑转移）接受了疗效评估。当Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）为mg每天一次时，ORR为41.9%（13/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。（#）

其他20插入突变靶向治疗数据

CLN-

CLN-（TAS）：是日本大鹏制药研发的一款新型小分子EGFR抑制剂，授权给美国CullinanOncology公司。去年12月份CullinanOncology公司将该药在在大中华区的开发、生产和商业化工作交由再鼎医药负责，且已获批在国内开展临床研究。CLN-（TAS）具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于EGFRex20ins突变外，还可以适用于EGFRex18ins、ex21ins等少见突变，因此CLN-具有更大的临床治疗窗口。本次ASCO大会上公布了一项多中心I/IIa期试验（NCT04682）的中期结果，评估CLN-在晚期EGFRex20ins突变NSCLC中的作用。

研究结果：截至年4月1日，该研究纳入了45例既往接受铂类药物治疗的EGFRex20ins突变NSCLC患者。入组患者接受CLN-治疗，剂量分别为30mg、45mg、65mg、mg和mg，每日两次。在42例疗效可评价的患者中，98%的患者达到了部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的最佳反应，其中21例（50%）达到PR，20例（48%）患者SD，1例疾病进展。≥6个月DCR达64%。接受mgBID的患者，54%（7/13）患者达到PR，包括6例（46%）确认PR和1例未确认PR。CLN-起效迅速，76%的患者在治疗第六周出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的呼吸困难、呼吸急促和咳嗽症状迅速改善。

疗效

安全性：最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是皮疹(76%)、腹泻(22%)、甲沟炎(22%)、恶心(18%)、口腔炎(18%)和皮肤干燥(18%)。≥3级TRAE包括贫血(9%)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高(4%)、腹泻(2%)、淀粉酶升高(2%)、中性粒细胞减少(2%)和口腔炎(2%)。（#）

CHRYSALIS研究Amivantamab（JNJ-）是一种在研的全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。既往研究发现，Amivantamab对于多种EGFR突变都具有一定的作用。在临床I期CHRYSALIS研究中，Amivantamab治疗EGFR20突变NSCLC显示出良好的效果。WCLC公布的数据显示，在所有可评估患者中，Amivantamab治疗EGFR20突变NSCLC的ORR为40%、DOR为11.1个月。

本次ASCO会议公布了，Amivantamab相比真实世界治疗方案用于EGFR20外显子插入突变，且经含铂双药化疗后进展的NSCLC患者。所有的患者含铂化疗进展后的EGFR20ins肺癌患者，其中Amivantamab组（n=81），接受化疗/免疫/靶向治疗组（n=）[其中接受免疫治疗（25%）、接受非铂类化疗（25%）、EGFR靶向治疗(16%)]。结果发现，Amivantamab组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组只有13.1个月（HR=0.53），中位PFS为8.3vs2.9个月，ORR为40%vs10%（#）

年5月21日，美国FDA已批准强生公司的EGFR/Met双抗Amivantamab（Rybrevant）用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌成年患者。TAK

Mobocertinib（TAK-）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于治疗EGFR20ins突变晚期NSCLC患者。EGFRex20ins突变NSCLC患者目前尚未获批针对该靶点的靶向药物。

这是一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究，包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列阶段。本次会议上，公布了EXCLAIM队列所有接受治疗患者（n=96）、经铂类治疗患者（PPP，来源于剂量递增、扩展队列，n=28；来源于EXCLAIM队列，n=86）的结果。所有患者均接受Mobocertinib（mgQD）。入组患者为晚期或转移性EGFR20外显子插入突变NSCLC患者。ECOGPS为0或1，既往至少接受过一种治疗。主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。

研究结果：1）EXCLAIM队列纳入96例患者，IRC评估的ORR为25%（24/96）、研究者评估的ORR为32%（31/96）、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位OS尚未到达。2）经铂类治疗的患者队列中（n=），IRC确认的ORR为28%（32/）、DCR为78%，研究者评估的ORR为40%（35/）、中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。3）安全性：经铂类治疗的患者队列最常见的不良反应为腹泻(91%)、皮疹(45%)、甲沟炎(38%)、食欲下降（35％）、恶心(34%)、皮肤干燥(30%)和呕吐(30%)；≥3级TRAE(≥5%)为腹泻(22%)；因不良事件停药，最常见的是腹泻(4%)和恶心(4%)；EXCLAIM研究与铂类化疗经治人群中的药物安全性基本一致。（#）

年4月28日，FDA已批准优先审评武田的Mobocertinib（TAK-）新药申请（NDA），用于治疗EGFR20ins并已接受过铂类化疗治疗的转移性NSCLC患者。

EGFR18外显子突变

SUMMIT研究SUMMIT研究：来那替尼（Neratinib）是目前HER2药物中靶点最为广泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可作用于HER1（EGFR）/HER2/HER4靶点。EGFR第18号外显子突变约占NSCLC中EGFR突变的3%–5%。本次ASCO公布了SUMMIT篮子试验中Neratinib在EGFR18显子突变伴有中枢神经系统（CNS）转移的NSCLC患者亚组中的疗效。11例EGFR外显子18突变NSCLC患者的基线特征：中位年龄67岁（56-83岁）；ECOGPS0/1（45%/55%）。之前的治疗方法：2（范围1-3）：EGFRTKIs（91%）；化疗（55%）；IO（27%）。其中3例患者有中枢神经系统转移，在研究入组前8-22个月接受了放射治疗。研究结果：见下表，其中3例患者的最佳中枢神经系统反应为稳定疾病，PFS分别为1.9，6.9和9.1个月，OS为2.6、17.7和17.9个月。（#）HER2阳性IFCT-R2D2

IFCT-R2D2研究：是一项多中心、非随机Ⅱ期临床试验，评估双靶联合化疗在经治的HERins突变NSCLC患者中的疗效。共纳入45例既往接受过化疗的HERins的NSCLC患者，其中31.1%的人会发生脑转移。这些患者接受每3周接受一次帕妥珠单抗治疗，负荷剂量为mg，此后为mg；曲妥珠单抗负荷剂量8mg/kg，此后6mg/kg；多西他赛75mg/m2。治疗持续至出现*性或疾病进展。

研究结果：中位随访12个月时，44例（98%）患者可评价主要终点。总缓解率为29%（n=13），SD率为56%(n=26)。中位PFS为6.8个月（95%CI：4.0-8.5）。确认缓解的患者（n=13）的中位治疗持续时间为10个月（95%CI：2.7-14.9）。在数据截止时，15例患者（33%）仍在接受治疗。3-4级的不良反应发生率为64%。（#）

一项研究

一项研究：该研究为单臂II期临床试验，探讨PAN-ErbB抑制剂吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2扩增或激活突变的转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。共招募了33例具有HER2突变或者扩增的经治的晚期NSCLL患者，其中HERins（A_GinsYVMA，20/33;P_YinsGSP，6/33；其他变体，2/33），错义突变（3/33），以及主要的HER2扩增（2/33）。17例患者（51.5％）接受了一线铂类化疗或抗HER2-TKI治疗，其余患者至少接受了二线治疗（范围2-6）。

研究结果：数据截止年1月，总体ORR和DCR分别为45.5%（15/33）和93.9%(31/33)，中位PFS为6.8个月（95%CI：5.4-8.2）。中位DOR和OS分别为5.3个月和12.9个月。与三线以上患者相比，接受二线吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的患者的mPFS显着更长（9.8vs.5.3个月，P=0.，HR=0.）。治疗脑转移的患者也有一定的疗效。常见的治疗相关不良事件（AEs）为1-2级，主要包括腹泻（90.9％），高血压（72.7％），乏力（63.6％），厌食（54.5％）和恶心（51.5％）。3级为腹泻（3.0％）和高血压（9.1％）。没有4或5级不良事件或与治疗有关的死亡的报道。（#）

ALK融合

肺癌丨精准医疗，针对ALK阳性的靶向治疗

J-ALEX研究

J-ALEX研究：一项在日本进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的III期临床研究，1：1随机分组，共入组ALK阳性1线和2线晚期非小细胞肺癌患者例，Alectinib组例，Crizotinib组例。主要研究终点PFS，次要研究终点OS，ORR，安全性等。Alectinib用法为mg每日两次，Crizotinib用法为mg每日2次。首次数据分析在年发表于Lancet杂志[3]。

结果显示：截至到年12月3日第二次中期分析时，独立数据监察委员会（iDMC）决定该研究已经达到主要研究终点PFS，建议立即公布数据，Alectinib的中位PFS还未达到（95%CI20.3-notestimated），Crizotinib为10.2个月（95%CI8.2-12.0）。次要研究终点ORRAlecitinb为92%，Crizotinib为79%。不良反应方面，3/4级不良事件克唑替尼为52%，阿来替尼为26%。

年11月，J-ALEX研究进行首次更新，数据发表于LungCancer杂志[4]，本次更新公布了最终的PFS数据。阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为42.4个月和42.2个月，两组的中位PFS分别为34.1个月和10.2个月，OS尚不成熟，两条生存曲线紧密交织在一起。

PFS

今年ASCO年会，J-ALEX研究公布了最终的OS数据，两组中位随访时间分别为68.6个月和68.0个月，分别有40.8%和39.4%的患者出现死亡事件，两组的中位OS均未达到，5年OS率分别为60.85%和64.11%，没有统计学差异。另外，78.8%克唑替尼组的患者接受了后续阿来替尼治疗，10.7%的阿来替尼组的患者接受了后续克唑替尼的治疗。研究结论是J-ALEX研究的OS最终分析，没有观察到阿来替尼的OS长于克唑替尼，因为78.8%克唑替尼组的患者接受了阿来替尼第一序贯治疗，可能混杂影响了最终OS结果。（#）

ALEX研究：年ASCO会议，公布了ALEX研究最终的OS数据并同步发表于AnnOncol杂志，阿来替尼组和克唑替尼组的数据成熟度分别为33.6%和41.1%，两组中位OS分别为未达到和57.4%个月(HR=0.67，95%CI，0.46–0.98)，5年OS率分别为62.5%和45.5%，两组的OS生存曲线已经呈现分开趋势。

ROS1融合肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗Barossa研究

布加替尼是一种靶向ALK和ROS1的新一代TKI。克唑替尼是首个获批用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的药物。目前尚未确立克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC的标准治疗。

Barossa研究：是一项多中心，II期临床研究，评估了布加替尼在ROS1阳性实体瘤患者中的疗效。本次ASCO报告既往接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者（队列2）的研究结果。该研究共纳入19例克唑替尼经治的ROS1阳性的晚期NSCLC患者，每天接受mg剂量的布加替尼治疗（导入期为7天，剂量为90mg）。

研究结果：数据截止年10月30日，分别有5例和6例患者达到PR和SD。ORR为26.3%（90%CI11.0-47.6），DCR为57.9%（95%CI33.5-79.7）。PFS的中位随访持续时间为12.0个月。中位PFS为7.3个月（95%CI1.3-9.3），1年PFS率为26.9%（95%CI9.2-48.6）。布加替尼的安全性与以前的研究一致。（#）

TRUST研究TRUST研究：是一项正在中国ROS1融合NSCLC患者中进行的Taletrectinib多中心、II期研究。Taletrectinib（AB-；DS-b）是一种强效、选择性ROS1/NTRK抑制剂。研究结果：ROS1TKI初治或克唑替尼预治疗的ROS1融合阳性的NSCLC患者接受Taletrectinib或mgQD治疗。截止年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者入组治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估）。1）在未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)，客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)；2）在曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)中，客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1GR耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现。3）Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。（#）RET融合

肺癌丨精准医疗，RET阳性靶向治疗新突破

BOS

BOS是一款针对RET异常突变的靶向抑制剂，今年ASCO报道了BOS治疗RET融合的NSCLC和RET突变的MTC的I期临床试验，包括剂量递增和队列扩展组。截止年12月11日，共纳入67例RET改变的晚期实体瘤患者，其中NSCLC患者为30例，MTC患者有16例。每天接受一次口服BOS（10-毫克）。主要研究终点是安全性、耐受性和确认的总体反应率。

研究结果：BOS后线治疗，研究者评估的整体疗效ORR为33%(n=18/54)，NSCLC对列ORR为33%(n=10/30)，MTC对列ORR为44%（n=7/16，包括1例完全缓解）。BOS显示出良好的长期给药安全性，大多数治疗出现的不良事件(TEAE)都为2级。（#8）

LIBRETTO-研究

1.后线治疗疗效

本研究为一项全球、多中心I-II期临床试验，旨在于评估Selpercatinib在既往接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中的疗效。共纳入例既往接受过铂类化疗且可评估疗效的患者。

研究结果：Selpercatinib治疗ORR为57%，而16%的患者对既往即刻治疗有反应。无论既往治疗如何，均观察到Selpercatinib治疗后ORR改善：化疗+免疫检查点抑制剂（ICI）（57%vs14%）、单药ICI(48%vs3%)或化疗(58%vs15%)。共有例患者（49%）对既往即刻治疗无应答，但对Selpercatinib有应答。与既往治疗相比，Selpercatinib的中位治疗时间显着延长（分别为11.8和3.4个月）。（#）

2.总体疗效和安全性的更新结果

另外，研究者还报告了LIBRETTO-试验总体疗效和安全性的更新结果，提供了更长的随访和更多的患者（安全性人群：N=vsN=）。综合分析集（IAS），例既往接受过铂类化疗的患者。主要分析集（PAS）是IAS的子集，前例连续入组患者。初治人群，48例疗效可评价患者。

结果显示：IAS、PAS和初治人群的ORR分别为57%、64%和85%。在IAS和PAS中，中位DOR为17.5个月，中位PFS均为19.3个月。常见不良事件（≥25%）为口干、腹泻、高血压、ALT/AST升高，周围水肿和疲劳。其中25名（7％）患者因TEAE永久停药。（#）

selpercatinib疗效更新数据

ARROW研究ARROW研究：是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼(Pralsetinib，BLU-)在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。在本次ASCO大会，研究者报告了更大人群RET融合阳性NSCLC患者的更新结果。

研究结果：数据截至年11月6日，研究者完成了对年5月22日（入组截止日期）开始接受PralsetinibmgQD治疗患者的更新分析。表中显示了疗效结果，包括对入组标准修订后入组的初治患者的分析，以允许候选患者接受铂类药物治疗。（#）

Pralsetinib疗效更新数据

MET14突变/扩增

肺癌丨精准医疗，MET靶向治疗新突破

GEOMETRYmono-1研究

GEOMETRYmono-1研究：是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。

研究结果：此次ASCO报道了例NSCLC患者包括METex14NSCLC初治患者（队列5b和7）和既往接受过一线或二线治疗的晚期疾病患者（扩展队列6和队列4）。其中初治扩展队列7的ORR为65.6%，与之前报告的队列5b一致，中位PFS为10.8个月，中位OS尚未成熟。队列5b组，ORR为67.9%，OS为20.8个月，中位PFS为12.4个月。卡马替尼治疗经治的MET14跳跃突变的患者，ORR为40.6%，OS为13.6个月。所以卡马替尼一线治疗可以获益更大。（#）

METex14突变患者疗效分析

VISION研究

VISION研究：是一项单臂，开放标签，多中心II期试验，队列A纳入了携带MET外显子14跳跃突变的患者，队列B纳入了携带MET扩增（但未携带MET外显子14跳跃突变）的患者，旨在评估特泊替尼的抗肿瘤活性和副作用。既往NEJM发表过特泊替尼治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者，ORR为46%。但此次ASCO公布了特泊替尼治疗MET扩增的NSCLC患者疗效。

研究结果：该研究共纳入24例MET扩增的NSCLC患者，接受口服TepotinibmgQD（mg活性部分）治疗。整体患者的ORR为42%，其中特泊替尼一线治疗MET扩增，ORR高达71%，二线治疗MET扩增，ORR为30%，三线治疗ORR为29%。（#）

VISION队列B疗效数据

KRASG12C突变

肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破

CodeBreaK研究CodeBreaK研究：一项多中心、单臂、开放标签、II期试验，共纳入例既往接受标准治疗的KRASp.G12C突变晚期NSCLC患者，以评估Sotorasib（mg，口服，每日一次）的疗效和安全性。ASCO会议上，Sotorasib首次披露了CodeBreaK试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析，详细数据再次同期发表于NEnglJMed[5]。

基线特征

疗效

研究结果：在例入组患者中，大多数(81.0%)既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂。例患者在基线时有可测量病灶，并接受了缓解评估。数据截至年3月15日，中位随访时间15.3个月。ORR为37.1%，PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。其中4例患者完全缓解（CR为3.2%），中位持续时间为11.1个月。

另外，本次ASCO大会以关键基线特征和生物标志物报告了扩展患者亚组的疗效。其中针对未接受过免疫治疗的患者，使用KRAS更好获益，ORR为45.5%（vs36.3%）；针对KRAS和TP53共突变的肺癌患者，ORR为39.3%；针对KRAS和STK11共突变的肺癌患者，ORR为40%；针对KRAS和KEAP1共突变的肺癌患者，ORR为20%。而同时STK11和KEAP1突变的肺癌患者，ORR为23%，而STK11突变，但KEAP1未突变的患者，ORR为50%，PFS为11个月，OS为15.3个月。(#)

NTRK融合两项临床研究

Larotrectinib是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。本研究纳入携带NTRK融合基因的肺癌患者，分别入组两项临床试验（NCT和NCT）进行分析。LarotrectinibmgPOBID连续28天给药直至出现疾病进展、退出或不可接受的*性。研究者根据RECISTv1.1评估疾病缓解情况。

研究结果：截至年7月20日，共入组20例NTRK融合阳性肺癌患者（19例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌）。中位年龄为48.5岁（范围25.0-76.0岁）。基因融合类型涉及NTRK1（n=16；80%）或NTRK3（n=4；20%）。入组患者既往接受过大量治疗，中位全身治疗次数为3次（范围0-6次）。在15例可评价患者中，确认的ORR为73%（95%CI45-92）：1例完全缓解、10例部分缓解（PR）、3例疾病稳定（SD）和1例疾病进展（PD）。中位至缓解时间为1.8个月。在8例基线可测量和不可测量CNS转移的可评价患者中，ORR为63%（95%CI25-91）：5例PR、2例SD和1例PD。在所有可评价患者中，12个月缓解持续时间和无进展生存率分别为81%和65%。中位随访16.2个月时，中位总生存期为40.7个月（95%CI17.2至无法估计）。治疗持续时间范围为0.03+至51.55+个月。不良事件（AE）主要为1-2级。16例患者报告治疗相关AE，其中2例发生3级事件（肌痛、超敏反应、体重增加）。无受试者因AE而终止治疗。

结论：上述数据证实Larotrectinib在携带NTRK融合基因的晚期肺癌患者（包括中枢神经系统转移患者）中具有高度活性、快速持久缓解、延长生存获益和长期安全性特征。（#）

NRG1融合eNRGy试验

Zenocutuzumab（MCLA-）：NRG1驱动的肿瘤生长的有效抑制剂。可停靠在HER2上，阻断NRG1蛋白与HER3的结合；即使在NRG1高蛋白水平下也能阻断HER2/HER3二聚化；可特异性针对HER2/HER3二聚化，不阻断HER2/EGFR的二聚化；可增强ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞*性作用）-高效募集免疫杀伤细胞，所以效果可能更好。

年1月8日，FDA授予Zenocutuzumab快速通道资格，用于治疗NRG1融合的转移性实体瘤患者。此次获得FDA授予快速审批通道资格是基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验（NCT）的阶段性结果。该试验中纳入的患者均为NRG1突变患者，包括胰腺癌、非小细胞肺癌及其它各类实体瘤，所有患者接受Zenocutuzumabmg，每2周一次。本次会议公布了截止年1月12日数据，整体ORR为29%，其中胰腺癌患者ORR为42%，其中治疗NRG1融合阳性的NSCLC患者，ORR为25%。整体不良反应可控。（#3）

BRCA突变

Lung-MAP研究：是一项生物标志物驱动、多药、多组、II/III期注册临床试验，该研究共纳入64例NSCLC患者（非鳞NSCLC患者为37例，肺鳞癌为27例，59例患者可进行疗效评估。36例患者（61%）只出现LOH丢失，4例（7%）只出现BRAC1突变，11例（19%）患者只出现BRAC2突变，4例（7%）患者同时BRCA1+LOHhigh，4例（7%）患者同时BRCA2+LOH高。

整体患者的ORR为7%（3例非鳞+1例肺鳞），DCR为62%。在nsq队列中，PFS中位数为3.2个月（95％CI：1.6-4.6），在sq队列中为2.9个月（95％CI1.6-6.2）。在nsq队列中，中位OS为7.8个月，在肺鳞队列中OS为7.9个月。最常见的3级不良事件为贫血（22%）、淋巴细胞减少（8%）、疲劳（8%）和经膜炎（5%）。（#）

TROP-2阳性TROPION-PanTumor01研究：TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。DS-（DatopotamabDeruxtecan，Dato-Dxd）是第一三共开发的一款抗体偶联药物，TROP2IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子与DXd（拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物）连接而成。TROPION-PanTumor01是一项多中心剂量递增/扩展研究，在晚期NSCLC患者中评价了Dato-DXdQ3W给药的疗效和安全性。

研究结果：数据截止年9月4日，中位随访时间为7.4个月（范围：0.10-21.7个月）。8mg/kg队列中选定的所有等级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率、≥3级药物相关TEAE和严重药物相关TEAE的发生率、药物相关间质性肺疾病（ILD）发生率、因AE提前中止治疗的患者比例都比4mg/kg和6mg/kg剂量组高。通过盲态独立中心审查确定的ORR相似：8mg/kg队列为25%（20/80）；6mg/kg队列为21%（8/39）；4mg/kg队列为23%（9/40）。8mg/kg队列的初步mPFS（95%CI）为5.4个月（4.1-7.1个月），6mg/kg队列为8.2个月（1.5-11.8个月），4mg/kg队列为4.3个月（2.0个月-NE）。

研究小结：基于更好的耐受性和更高的疗效（包括PFS增加的趋势），在随机、Ⅲ期、TROPION-Lung01试验（NCT）中选择6mg/kg的Dato-DXd剂量。（#）

参考资料

[1]ZhongWZ,ChenKN,ChenC,etal.ErlotinibVersusGemcitabinePlusCisplatinasNeoadjuvantTreatmentofStageⅢA-N2EGFR-MutantNon-Small-CellLungCancer(EMERGING-CTONG):ARandomizedPhaseⅡStudy[J].JClinOncol,,37(25):-.

[2]YueDS,XuSD,WangQ,etal.ErlotinibversusvinorelbinepluscisplatinasadjuvanttherapyinChinesepatientswithstageⅢAEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(EVAN):arandomised,open-label,phase2trial[J].LancetRespirMed,,6(11):-.

[3]HidaT,NokiharaH,KondoM,etal.AlectinibversuscrizotinibinpatientswithALK-positivenon-small-celllungcancer(J-ALEX):anopen-label,randomisedphase3trial.Lancet.Jul1;(89):29-39.doi:10.6/S-(17)-2.

[4]NakagawaK,HidaT,NokiharaH,etal.Finalprogression-freesurvivalresultsfromtheJ-ALEXstudyofalectinibversuscrizotinibinALK-positivenon-small-celllungcancer.LungCancer.Jan;:-.doi:10.6/j.lungcan..11..

[5]SotorasibforLungCancerswithKRASp.G12CMutation.June4,.DOI:10.6/NEJMoa2

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