雄激素剥夺治疗是晚期前列腺癌（PCa）的主要治疗手段，但大部分患者经过14~30个月的平均缓解期后,终将进展为去势抵抗性PCa(CRPC)。目前针对CRPC的治疗主要包括以下几个方面?
一?雄激素合成抑制剂
醋酸阿比特龙可通过肾上腺来源与肿瘤自身来源的雄激素合成进而延缓疾病进展。其机制为通过阻断17-α-羟化酶和C17,20-裂解酶来抑制雄激素合成途径。最常见的3~4级不良事件是心脏疾病，血清丙氨酸氨基转移酶升高和高血压。美国泌尿外科协会指南（AUA）推荐醋酸阿比特龙用于无症状或有轻微症状或先前经过多西他赛治疗并且身体状态良好的转移性CRPC患者。由于醋酸阿比特龙与化学药物治疗相比*性相对较低，所以除了身体条件较差的患者，基本都可以耐受药物带来不良反应。有报道称这些试验中有液体潴留、心血管事件和肝*性的风险，因此，在肝病和充血性心力衰竭患者中应谨慎使用醋酸阿比特龙。
二?雄激素受体抑制剂
恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，根据AFFIRM以及PREFAIL研究结果，FDA批准将恩杂鲁胺应用于转移性CRPC。在有癫痫发作史和卒中史的患者中恩杂鲁胺应谨慎使用。AUA指南推荐恩杂鲁胺应用于无或有症状并且具有良好的身体状态的转移性CRPC的，无论之前是否接受过化疗,都可以应用恩杂鲁胺治疗。来自TERRAIN试验的数据显示：对于无症状/轻微症状性转移性CRPC患者，恩杂鲁胺的效果优于比卡鲁胺。在STRIVE试验中显示了类似的结果，进一步证实与比卡鲁胺相比恩杂鲁胺使转移性和非转移性CRPC进展或死亡风险降低。雄激素受体剪切变异体AR-V7是目前被确认恩杂鲁胺耐药的耐药基因。
三?PARP抑制剂
以奥拉帕尼为代表的PARP抑制剂是一种新型口服的PARP强抑制剂，基于TOPARP-A试验PARP抑制剂已经证实在BRCA1，BRCA2和ATM突变的CRPC患者中的功效，通过抑制PARP的DNA修复功能，在细胞本身存在DNA修复缺陷的情况下，引起单链DNA损伤不能修复，出现双链DNA断裂(DSB)不断积聚，最终通过合成致死效应，从而最终导致细胞死亡，控制疾病进展。目前FDA已经批准奥拉帕尼用于治疗晚期PCa。虽然已证明PARP抑制剂在具有同源重组缺陷的CRPC中有效，但是反应持续时间不是最理想的。
四?化学药物治疗
细胞*性的化疗以多西他赛为代表。年根据TAX-和PETRYLAK试验的结果，FDA批准多西他赛为转移性CRPC的一线治疗。对于身体状况不佳的患者,特别是由于与肿瘤负荷直接相关的症状，如快速体重减轻、虚弱和直接肿瘤受累和转移引起的疼痛，也可考虑在密切观察下使用多西他赛。间歇性治疗或多西他赛rechallenge可能会对接受多西他赛的转移性CRPC患者产生反应。卡巴他赛是另一种基于紫杉烷的化疗药物，是多西他赛后FDA批准的首批治疗方法之一。AUA指南建议提供同期给予中性粒细胞生长因子支持的药物以对抗其带来的不良反应。
五?放射性核素治疗
镭-是一种α射线的骨钙模拟物,其选择性地靶向结合骨转移中骨转换的增加区域。已知不良反应包括恶心、呕吐、外周性水肿和血液学异常(贫血、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等)。AUA指南建议将其主要应用于：患有骨转移且没有已知的内脏转移；身体状态良好；无论以前是否接受过多西他赛化疗的CRPC患者。也可能应用于身体状况较差的患者，只是现在还没有足够的证据证实。
六?免疫治疗
Sipuleucel-T是一种免疫疗法，它向患者输注培养、分离的抗原提呈细胞，从而激活宿主抗原特异性T细胞对PCa的反应。AUA的CRPC指南建议将Sipuleucel-T作为无症状或轻微症状转移性CRPC的标准治疗方法。不推荐用于有症状或者身体状况不佳的患者中。
治疗时机是优化PCa免疫治疗的一个关键因素。目前PCa免疫治疗的理想时机是在新辅助或辅助治疗中或在生化复发后，此时肿瘤负荷最小且免疫抑制细胞和细胞因子处于最低水平。确定组合策略的最佳时机和顺序至关重要，并有可能显著改变PCa的结果。不同治疗方式和免疫疗法的结合是安全的，目前有很多这方面的研究正在进行。
七?用药顺序与选择
关于CRPC用药顺序的选择，首先应该明确在AUA指南中将患者情况分为不同的等级，每个等级都有相对适应的治疗方案，同时也要根据患者的症状轻重程度制定个性化的治疗方案。ENABLE研究是同类研究中的第一项研究，将阐明哪种药物应优先用于CRPC患者，并使临床医生能够在化疗前确定最合适的治疗方案。
八?基因检测在CRPC中的应用
在PCa中高度表达的新鉴定前列腺亮氨酸拉链基因(PrLZ)可以与雄激素受体(AR)相互作用，直接导致在去势抗性条件下增强AR反式激活。PrLZ可能通过AR构象的改变来增强AR反式激活，其通过调节蛋白酶体途径促进AR核转位和抑制AR降解，这导致前列腺特异性抗原表达增加并促进去势抗性阶段的PCa生长。视网膜母细胞瘤蛋白基因的表达可以调节AR信号传导并抑制去势抵抗的进展。另外叉头盒家族的其他成员也与PCa发病机制有关。
九?CRPC治疗展望
雄激素受体剪接变异在CRPC中比在激素敏感性PCa中检出率更高。AR-V7阳性的患者恩杂鲁胺与阿比特龙的耐药率明显上升,这给未来CRPC的治疗提供了新的方向，AR-V7可以作为CRPC联合治疗的新靶点。在恩杂鲁胺(ENZ)处理PCa细胞后，VCαP和C4-2B细胞中CXCR7表达上调。应用ENZ和CXCR7抑制剂联合处理后可以取得较为满意的效果，可能是由于促血管生成信号的减少和PCa肿瘤中大血管的形成数量减少有关，这可能成为今后指导CRPC治疗的重要线索。
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