全文概要
靶向治疗
EGFR抑制剂
1.贝福替尼(三代)：II期，二线，ORR为64.8%，脑转移ORR为52.9%
2.?奥希替尼(三代)：I/II期，针对EGFRex20ins，ORR为0%，DCR为66.7%
3.BLU-(四代)：临床前研究，针对EGFR+(LR)、EGFR+/TM/CS和EGFR+/TM突变
4.?BLU-(四代)：临床前研究，针对EGFR敏感突变、EGFR+/CS突变
四代ALK抑制剂
5.?NUV-：临床前研究，可解决劳拉替尼耐药，特别是GR突变或复合突变
ROS1抑制剂
6.?NUV-：临床前研究，可抑制关键突变DN，LM、SF以及GR
KRAS抑制剂
7.?LY：临床前研究，抑制活性比AMG、Adagrasib提高10倍以上。
免疫治疗
8.?Checkmate-研究：III期，O药+化疗vs化疗(新辅助)，pCR为24%vs2.2%
9.?RATIONALE研究：III期，二线，替雷利珠单抗vs多西他赛，OS为17.2vs11.9个月
10.?ORIENT-3研究(鳞癌)：III期，二线，信迪利单抗vs多西他赛，OS为11.79vs8.25个月
靶向治疗三代EGFR抑制剂一项II期研究：本研究为多中心、开放、单臂II期临床研究，评估甲磺酸贝福替尼（BPI-D）在既往接受一代或二代EGFR-TKI治疗后产生耐药且EGFR-TM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。研究究由上海医院陆舜教授牵头开展，全国共计51家研究中心参与，共纳入了例受试者至50mg剂量组，例受试者至75-mg剂量组。75-mg剂量组受试者先经甲磺酸贝福替尼75mgQD治疗21天作为导入期，若耐受性良好，则升高剂量至mgQD。
研究结果：截至年10月18日数据显示甲磺酸贝福替尼胶囊75-mg治疗既往使用EGFR-TKI耐药后产生TM突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，例患者经独立评审委员会（IRC）评估确认为PR，客观缓解率（ORR）为64.8%（95%CI：59.0-70.3），疾病控制率(DCR)为95.2%(95%CI:92.0-97.3)。34例基线有脑转移的患者中,18例经IRC评估确认为PR，颅内客观缓解率（iORR）为52.9%(95%CI:35.1-70.2)，颅内疾病控制率（iDCR）为97.1%。PFS，DoR，OS尚未成熟。贝福替尼，临床疗效
贝福替尼不良反应
安全性：最常见的不良反应为血小板减少症（57.2%）、头痛（27.6%）、白细胞计数降低（23.4%）、贫血（22.1%）、皮疹（20.7%）。最常见的严重程度≥3级不良反应为血小板减少症（11.7%）。AEX20研究[1]：一项单臂、多中心、开放标签的非随机对照的I/Ⅱ期临床研究，旨在评价奥希替尼在EGFRex20ins患者中的疗效。年6月-年2月期间，共招募了12名经治的EGFR20ins的NSCLC患者，入组后每日服用奥希替尼80mg，直至达到终止标准，例如：疾病进展、严重*性等。患者中位年龄为63岁（范围：22～84岁），男女比例为1:1，体力状态评分为0分和1分的患者例数分别为8例和4例，临床分期IIIA/IIIb/IVA/IVB的患者例数分别为1例/1例/2例/8例。结果显示：ORR为0%（CR/PR0，SD8，PD4），DCR为66.7%。提示对于EGFRex20ins的晚期和转移性的NSCLC患者，80mg/天的奥希替尼的抗肿瘤活性有限。四代EGFR抑制剂肺癌（奥希替尼耐药）继发CS突变，后续治疗如何选择？肿瘤的EGFR靶点有效率高，但是耐药问题也一直都绕不过，一代不行换三代，三代耐药怎么办？如果是获得性耐药突变，有已知的靶向药可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药，这是目前研究最多的解决策略。不过，导致三代药耐药的常见原因，还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变，最著名的就是CS突变。CS具体又可以分为反式和顺式突变CS反式突变的比例不高，这类患者可以尝试3代+1代药，可以维持一段时间，通常几个月后，大多数患者又会转变为CS顺式突变。针对CS顺式突变的患者，目前可能有效针对性的靶向药治疗方案是：EGFR单抗+ALK抑制剂。这些方法都不够有效，医生和患者真正期待的还是一个单一用药可以有效针对CS突变的药物，比如BLU-，一个不错的、潜在的第四代EGFR靶向药。
BLU-[2]是BlueprintMedicines公司研发的针对EGFR敏感突变（19缺失突变或LR突变）、TM突变以及CS突变（EGFR+?/TM/CS）和EGFR+/TM突变的有效且高度选择性的抑制剂，在皮下和颅内EGFR突变的肿瘤模型中具有体内活性。本次AACR公布了BLU-在EGFRLR/TM/CS细胞模型试验和EGFRex19del/TM/CS动物模型试验中展示不俗的疗效，此外BLU-联合奥希替尼治疗EGFRex19del/TM/CS动物模型试验更是疗效显著。单剂量BLU-足以显著抑制肿瘤生长
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BLU-[3]
BLU-/区别：BlueprintMedicines公司的和这两个4代TKI，主要对双突变，对双突变和三突变；对TM和三突变没有抑制，对ex19del没有抑制，对三代耐药的CS双突变效果一般，但可以通过联合用药解决。
四代ALK抑制剂NUV-[4]（Nuvalent公司开发）是一种新型的ALK选择性抑制剂。目前针对ALK阳性的NSCLC患者，FDA批准入脑效果好的阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼以及劳拉替尼治疗，但是使用阿来替尼、赛瑞替尼或布加替尼一段时间后出现ALKGR突变而耐药，尽管患有ALKGR突变的肿瘤患者对三代ALK抑制剂劳拉替尼有反应，但随后许多人因出现ALK复合突变而复发。NUV-可解决劳拉替尼耐药，特别是出现GR突变或复合突变GR/LM或GR/GA的肿瘤。
NUV-已针对CNS渗透率和ALK选择性进行了优化，以改善CNS转移患者的治疗选择，并最大程度减少与脱靶抑制结构相关TRK家族相关的CNS不良事件。
对TRK靶点活性弱对ALK/ROS1高度选择预计年上半年开始一项1/2期临床试验，研究NUV-针对ALK阳性NSCLC中的效果。ROS1抑制剂NUV-[5]（Nuvalent公司开发）是一种新型的ROS1选择性抑制剂，不仅可以抑制野生型ROS1，除其他关键突变DN，LM和SF外，还被设计为在具有治疗抵抗力的肿瘤（包括具有普遍GR融合前沿突变的肿瘤）中保持活性。
另外研究显示NUV-针对中枢神经系统（CNS）的穿透性进行了优化，入脑效果更好。此外，与结构相关的原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族相比，NUV-已显示选择性抑制ROS1。NUV-具有将TRK/ROS1双重抑制剂出现的与TRK相关的CNS不良事件减至最小的潜力，并为ROS1突变型患者带来了更持久的反应。
对ROS1高度选择
Nuvalent预计将于年下半年开始进行NUV-的1/2期临床试验针对ROS1阳性NSCLC。KRAS抑制剂礼来公布了其研发的新一代KRASG12C抑制剂LY的临床前活性数据[6]。LY也是共价KRAS-G12C抑制剂，在KRASG12C突变的H23、H肺癌细胞系中展现了较高的靶标抑制活性，IC50分别为1.04nM和1.16nM。?在KRASG12C突变H细胞中，LY的抑制活性（IC50）较Sotorasib(AMG)和Adagrasib，至少提高了10倍以上。?
在具有KRAS-G12C突变的多种异种移植或患者衍生的异种移植（PDX）模型中，LY在3-30mg/kgQD或BID下显示出明显的肿瘤生长抑制作用，甚至可使肿瘤完全消退。另外，LY表现出＞90%的靶标占有率，而Sotorasib和Adagrasib的靶标占有率低于70%。
不过，LY强大的靶标占有率能否促进临床活性的进一步提升，仍有待临床研究确认。
免疫治疗Checkmate-研究对于有高复发风险的可切除NSCLC患者，新辅助化疗或辅助化疗只提高了患者5%的5年生存率。不过免疫新辅助治疗NADIM研究（II期）显示，2年PFS率和OS率分别达77.1%和89.9%，MPR达83%，pCR率达63%，降期率达90%，且安全性可控。突破丨IIIA期肺癌，“化疗+免疫”新辅助治疗，2年OS率高达90%Checkmate-研究[7]：是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。研究入组人群为IB-IIIA期、PS评分0-1的可切除非小细胞肺癌患者，排除了EGFR/ALK突变阳性人群。共例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是病理完全缓解（pCR，在原发性肿瘤（肺）和取样淋巴结中残留的活性肿瘤细胞比例均为0%）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR，在原发性肿瘤（肺）和取样淋巴结中残留的活性肿瘤细胞比例均≤10%），以及至死亡或远处转移的时间。分层因素有疾病分期（IB–IIvs.IIIA）、PD-L1表达（≥1%vs.1%）、及性别。?滑动查看下一张图片?
研究结果：1.?数据截止年9月16日，最小随访时间为7.6个月。纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有94%和85%的患者完成了3个周期的新辅助治疗；分别有83%和75%的患者最后接受了手术，在接受手术的患者中，实现R0切除的患者比例分别为83%和78%；两组中分别有21%和18%的患者延迟手术。2.ITT人群术前接受“纳武利尤单抗+化疗”和“单用化疗”的完全病例缓解比例（pCR）分别为24%vs2.2%；在手术患者人群，pCR率分别为30.5%vs3.2%。研究的另一主要终点EFS尚不成熟，后续将继续随访。亚组分析结果显示，无论患者性别、肿瘤组织学类型、疾病分期、或PD-L1表达水平，免疫联合化疗组的pCR均显著优于化疗对照组。术前评估的影像学降期率也提示，免疫治疗组也显著更优（31%vs.24%）。3.?在关键次要终点主要病理缓解（MPR，定义为手术标本病理学评估肿瘤残留细胞≤10%）方面，ITT人群纳武利尤单抗联合化疗组MPR率为36.9%，对比化疗组8.9%；在手术患者人群中，免疫联合化疗组的MPR为46.8%，对比化疗组12.7%。4.?此次大会公布的结果还包括了ctDNA清除率与完全病例缓解相关性的初步探索结果。纳武利尤单抗联合化疗组观察到更高的ctDNA清除率（56%vs.34%）；而且ctDNA清除也提示更高的pCR率，在ctDNA清除组，免疫对比化疗组的pCR率分别为46%vs.13%，而未达到ctDNA清除的比例分别为0%vs.3%。安全性：两个治疗组的不良事件发生率相似。纳武利尤单抗联合化疗组安全性良好，未观察到新的安全性事件。3-4级治疗相关不良事件的发生率免疫治疗组对比化疗组分别为34%和37%。RATIONALE研究RATIONALE研究[8]：是一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验（NCT03875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于晚期NSCLC患者二线或三线治疗的疗效和安全性。研究纳入无驱动基因突变、接受至少一种系统性治疗（包括铂类药物）失败后的晚期NSCLC患者，按2:1随机分配接受替雷利珠单抗（mgIVQ3W）或多西他赛（75mg/m2IVQ3W）。共同主要终点为ITT人群的OS和PD-L1高表达（≥25%TC）人群的OS。
研究结果：纳入了例患者（2:1分配），中位随访19个月时，在ITT人群中，替雷利珠单抗和多西他赛组中位OS分别为17.2个月vs11.9个月（HR=0.64）；在PD-L1高表达患者中，中位OS分别为19.1个月vs11.9个月（HR=0.52）。中位PFS分别为4.1个月vs2.6个月（HR=0.64），12个月时的PFS率分别为23.3%vs5.7%。ORR分别为21.9%vs7.0%。
安全性：在替雷利珠单抗中，例患者（95.3%）经历了至少一起治疗期间出现的不良事件，最常见的为贫血（28.5%）、谷丙转氨酶升高（19.9%）和咳嗽（19.5%）；另外，甲状腺功能减退（7.5%）和肺炎（2.2%）为最常见的免疫介导TEAE。在多西他赛中，例患者（98.4%）经历了至少一起TEAE，最常见为脱发（47.3%）、贫血（43.4%）和中性粒细胞减少（36.8%）。
疗效
ORIENT-3研究ORIENT-3研究[9]：是一项随机对照、开放性、多中心的III期临床试验，旨在评估信迪利单抗对照多西他赛用于一线标准含铂化疗失败的晚期或复发性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的疗效和安全性。研究纳入一线含铂治疗失败、不适合进行根治性放化疗的IIIB/IIIC或IV期sqNSCLC患者，按1:1随机分配接受信迪利单抗（mg）或多西他赛（75mg/m2）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的*性。分层因素包括ECOG评分（0或1）。主要终点为总生存期（OS）。
研究结果：截至年6月31日，研究纳入例患者，两组各有例。全分析集（FAS）（n=，剔除了多西他赛组在疾病进展之前即接受免疫治疗的患者）进行疗效分析，安全性人群（n=）中进行安全分析。两组的基线特征均衡可比。大多数患者的ECOGPS评分为1。信迪利单抗和多西他赛的中位治疗周期数分别为8和2。
中位随访23.56个月时，与多西他赛相比，信迪利单抗明显改善患者的OS，两组的中位OS分别为11.79个月和8.25个月（HR=0.74，P=0.）。信迪利单抗组的中位无进展生存期（PFS）也明显改善，信迪利单抗组和多西他赛组的中位PFS分别为4.30个月和2.79个月（HR=0.52，P0.），两组确认的ORR分别为25.5%和2.2%。
安全性：信迪利单抗组和多西他赛组治疗相关不良事件发生率分别为84.7%和83.1%，最常见的不良事件分别为甲状腺功能减退（18.1%）和脱发（34.6%）。信迪利单抗组（18.1%）的3级以上治疗相关不良事件发生率低于多西他赛组（36.2%）。
参考文献
[1]CT-phase?I/II?study?of?osimertinibin?EGFR?exon?20insertionmutations?innon-small?celllungcancerpatients:AEX20
[2]-BLU-,afourth-generation,potentandhighlyselectiveepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorwithintracranialactivity,demonstratesrobustinvivoanti-tumoractivityinmodelsofosimertinib-resistantnon-smallcelllungcancer
[3]-BLU-isahighlypotent,brain-penetrantandWT-sparingnext-generationEGFRTKIforthetreatmentofsensitizing(ex19del,LR)andCSresistancemutationsinmetastaticNSCLC
[4]-NUV-?isaselective,brain-penetrantALKinhibitorwithantitumoractivityagainstthelorlatinib-resistantGR/LM