小分子多靶点药物治疗肺癌的研究进展
来源
临床肿瘤学杂志年12月第25卷第12期作者
安徽医院肿瘤内科张雨馨，沈夏波，潘跃银摘要
肺癌是世界上恶性肿瘤死亡率最高的肿瘤，治疗肺癌的手段有手术治疗、化学治疗、靶向治疗和免疫治疗。随着基因检测技术的发展，靶向治疗在肺癌中的地位得到显著提高。在肺癌领域中，除了表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶等常见药物靶点外，还存在其他少见的治疗靶点，靶向药物从单靶点药物到多靶点药物都在不断进行临床探索。小分子多靶点药物因其多靶向性、高效率性和安全性等优点，已成为近些年临床研究所青睐的对象。本文回顾总结了小分子多靶点药物在肺癌领域的研究进展，以期能帮助研究者全面了解其相关情况。关键词
肺癌；靶向治疗；多靶点药物；临床研究_正文_目前，肺癌仍是世界上恶性肿瘤死亡率最高的肿瘤，占癌症总死亡的１８.４％，严重威胁人类的健康［１］。由于肺癌具有高度异质性，在癌症激活过程中不仅仅依赖于单一的信号通路，而是依赖于多条信号通路的纵横与交错。因此，单靶点药物在封堵肿瘤主要信号通路的同时也促进了未灭活肿瘤细胞通过其他信号通路的再次激活，从而产生耐药性。小分子多靶点药物是同时作用多个靶点从而抑制多条信号通路的药物，每个靶点对应的信号通路产生协同作用，理论上使得总效应大于各单效应之和，从而产生更高疗效。正是基于该理论基础，多靶点药物在肿瘤领域的临床研究也日新月异。近年来，小分子多靶点药物在抗肿瘤治疗领域取得了很大的进展，其针对的主要靶点有血管内皮生长因子受体（Vescularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet?derivedgrowthfactorreceptor,PDGF）、ＦＭＳ样酪氨酸激酶?３（FMSlinktypekinase3,FLT3）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgreenfactorre-ceptor,FGFR）、表皮生长因子受体（epidermalglobalfactorre-ceptor,EGFR）以及其他原癌基因靶点如Ｒａｆ、ｃ?Ｋｉｔ、ＲＥＴ和间质上皮细胞转化因子等［２?３］。在胃肠道间质瘤［４］、肝癌［５］和肾癌［６］等许多实体肿瘤中，小分子多靶点药物已被证明能延长患者的无进展生存期（Progression-freesurvival,PFS）和总生存期（OverallSurvival,OS），那其在肺癌中的疗效又是如何，本文就小分子多靶点药物在非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）和小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）的临床研究进展及疗效作一综述。1
初期探索中疗效不佳的小分子多靶点药物
１.１凡德他尼（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）凡德他尼是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ和ＲＥＴ基因［１３］。在ＮＳＣＬＣ中，ＬＵＲＥＴ试验旨在评估携带ＲＥＴ重排的晚期ＮＳＣＬＣ患者口服凡德他尼的疗效［１４］，２０１８年公布的结果为在使用凡德他尼的１９例患者中，中位ＰＦＳ为６.５个月（９５％ＣＩ：２.８～８.５），中位ＯＳ为１３.５个月（９５％ＣＩ：９.８～２８.１），而１２个月的总生存率为５２.６％（９５％ＣＩ：２８.７％～７１.９％），表明凡德他尼在ＲＥＴ重排的晚期ＮＳＣＬＣ患者中显示出一定的抗肿瘤作用。在ＳＣＬＣ中，ＬＵＮ０６?１１３试验研究评估凡德他尼联合依托泊苷加铂类化疗治疗广泛期ＳＣＬＣ的效果［１５］，凡德他尼组对比安慰剂组的中位疾病进展期（timetoprogression,TP）为５.６２和５.６８个月（Ｐ＝０.９５１８），中位ＯＳ为１３.２４和９.２３个月（Ｐ＝０.４５７７）。２０１７年公布的研究结果表明凡德他尼联合依托泊苷加铂类化疗并未改善广泛期ＳＣＬＣ患者一线治疗的预后。根据现有研究表明，凡德他尼在ＮＳＣＬＣ和ＳＣＬＣ中均未得到肯定疗效。１.２索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）索拉非尼是一种多激酶抑制剂，通过靶向ＶＥＧＦＲ?２～３、ＰＤＧＦＥ?β、ｃ?Ｋｉｔ和ＦＬＴ３等位点从而抑制肿瘤的生长［１６］。在ＮＳＣＬＣ研究中，ＭＩＳＳＩＯＮ试验就是一项针对晚期非鳞状ＮＳＣＬＣ患者的Ⅲ期研究［１７］，２０１５年公布的结果为索拉非尼组对比安慰剂组中位ＯＳ的差异无统计学意义（８.２个月ｖｓ．８.３个月，Ｐ＝０.４７０），而中位ＰＦＳ（２.８个月ｖｓ．１.４个月，Ｐ＜０.０００１）和中位ＴＴＰ（２.９个月ｖｓ．１.４个月，Ｐ＜０.０００１）延长，表明索拉非尼在三线或者四线治疗ＮＳＣＬＣ中，尽管中位ＰＦＳ有所延长，但仍未改善患者的ＯＳ。索拉非尼与化疗药物联合的针对ＮＳＣＬＣ患者的其他两项Ⅲ期临床试验的［１８?１９］结果也不令人满意，同样并未改善ＯＳ。在ＳＣＬＣ中，索拉非尼联合化学疗法和维持疗法在治疗广泛期ＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验中的结果也不令人满意［２０］，研究结果表明此种联合具有明显*性且疗效不佳。根据现有临床研究表明，索拉非尼在ＮＳＣＬＣ和ＳＣＬＣ中的结果均不令人满意。１.３阿西替尼（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）阿西替尼也是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用于ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ?β和ｃ?Ｋｉｔ［２１］。在ＮＳＣＬＣ中，ＮＣＴ００７６８７５５试验旨在评估在晚期非鳞状ＮＳＣＬＣ患者中阿西替尼的疗效和安全性［２２］，２０１４年公布的研究结果表明与单独化疗相比，阿西替尼联合培美曲塞加顺铂对比其他组的中位ＰＦＳ差异无统计学意义。ＮＣＴ００６００８２１试验评估了阿西替尼联合紫杉醇加卡铂对比贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂一线治疗晚期非鳞状ＮＳＣＬＣ的疗效和安全性［２３］，但结果也不令人满意，阿西替尼组对比贝伐单抗组未能改善晚期非鳞状ＮＳＣＬＣ患者的中位ＰＦＳ（５.７个月ｖｓ．６.１个月，Ｐ＝０.６４０）和ＯＳ（１０.６个月ｖｓ．１３.３个月，Ｐ＝０.７００）。ＮＣＴ００７３５９０４试验评估了阿西替尼联合顺铂加吉西他滨在一线治疗晚期或转移鳞状ＮＳＣＬＣ患者中的疗效和安全性［２４］，２０１５年公布的结果表明阿西替尼联合顺铂加吉西他滨治疗对晚期或转移性鳞状ＮＳＣＬＣ患者虽具有抗肿瘤活性（２.６％患者完全缓解、３６.８％患者有部分缓解），但由于没有参考组该组合是否优于单独使用化疗尚无定论。在ＳＣＬＣ中，尚未有阿西替尼的临床研究。综上所述，在ＮＳＣＬＣ的相关研究中，阿西替尼在ＮＣＴ００７３５９０４试验中虽具有一定疗效，但由于是单臂试验，疗效得不到肯定，而在ＳＣＬＣ中尚未有其相关研究。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷