在我国，肺癌患者普遍存在确诊时间晚、预后差等问题，防治形势十分严峻。随着近年来肿瘤标志物临床应用研究的深入，其对肿瘤早期辅助诊断、疗效评估、预后与随访等临床应用价值的不断凸显，可用肿瘤标志物优化肺癌全程管理。近日，由罗氏诊断主办的肺癌诊疗高峰论坛上，中医院胡兴胜教授和西安医院李满祥教授就肿瘤标志物检测在肺癌全程管理中的应用进行了详细的分享与探讨。
李满祥教授（左）、胡兴胜教授（右）
肺癌五大肿瘤标志物：可量化的观察指标，优化肺癌全程管理
胡兴胜教授指出：“肿瘤标志物在肺癌诊疗中的作用包括诊断、评估疗效、判断预后、预测复发等，贯穿肺癌诊疗全程。肿瘤标志物可以预测肿瘤的生长，确诊后的肺癌患者进行肿瘤标志物监测，若肿瘤标志物持续升高，可提示肿瘤有复发或者进展的可能；在肿瘤治疗疗效监测方面，若肿瘤标志物水平由高降低，则提示肿瘤治疗有效；在预后判断方面，治疗结束后，若影像学上肿瘤缩小，但肿瘤标志物下降非常明显，可能患者的预后会较标志物没有下降或反而有升高的患者更好，生存期可能也会延长。”
《中国原发性肺癌诊疗规范（年版）》推荐神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC）作为肺癌诊断的标志物[1]。其中NSE和ProGRP可作为小细胞肺癌（SCLC）标志物，CEA、SCC和CYFRA21-1可作为非小细胞肺癌（NSCLC）的标志物。
ProGRP是一种胃泌素释放肽（GRP）的前体结构，普遍存在于神经纤维、脑和肺的神经内分泌细胞中，是SCLC的常见产物，其诊断SCLC的敏感性较高，局限期为60%～70%，广泛期为74%～90%[2]。在一项对例肺癌高危患者检测4种生物标志物血清水平（ProGRP、CEA、SCC、CYFRA21-1）的研究中，以pg/mL为截断值，ProGRP对SCLC诊断的敏感性和特异性分别达75%和%，由此可见，单一肿瘤标志物检测中，ProGRP对SCLC诊断价值最高[3]。
NSE是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组织细胞，在细胞被破坏时释放出来。NSE在SCLC中升高明显，阳性率显著高于NSCLC和良性病变，对于疑诊恶性肿瘤患者，NSE＞ug/L提示SCLC可能性大[4]，其对SCLC的诊断、治疗监测和预后评估具有重要价值。
CYFRA21-1是NSCLC早期诊断中有价值的肿瘤标志物，还可预测EGFR-TKI的疗效。一项Meta研究显示，无论总体人群还是EGFR突变人群，CYFRA21-1正常组的EGFR-TKI治疗效果均更好（如图1）[5]。此外，肺鳞癌患者CFYFA21-1水平升高最明显、诊断灵敏度最高，可作为辅助CT等影像学手段早期检测肺鳞癌的首选标志物[3]。
图1
CEA升高主要见于消化系统肿瘤，肺癌与肝脏良性疾病患者血清CEA也可升高。高CEA水平可以预测肺腺癌患者的EGFR突变，且对靶向治疗和免疫治疗也具有较好的预测价值。胡兴胜教授表示：“有研究提示，对于非鳞NSCLC患者，患者CEA血清水平越高，其发生EGFR基因突变的几率越大，特别是针对外显子19突变的患者。在进行靶向治疗时，可根据肿瘤标志物来判断靶向药物疗效与预后。虽然这不是新话题，但在精准治疗时代仍有其一席之地。”
SCC在鳞状细胞癌的血清、胸液、活检组织浓度升高，有助于NSCLC尤其是肺鳞癌的鉴别诊断。一项入组例肺鳞癌患者的研究发现，SCC血清水平对无进展生存期（DFS）及总生存期（OS）均有预测作用，SCC高水平患者DFS及OS均较短（如图2）[6]。SCC结合CT等影像学手段，可提高高风险患者的早期检出率。
图2
最后，胡兴胜教授总结道：“肺癌肿瘤标志物检测具有灵敏、高效、标本易获取、创伤小、可量化动态监测等优点，为肿瘤诊断、复发、预后及疗效监测提供了可量化的观察指标，在肺癌的全程化管理中具有非常重要的作用。同时需认识到，它并不能代替影像学、细胞学和病理学检查。因此，我们一定要客观地评价它，只有正确的认识才能更好地利用它指导临床诊疗。”
胡兴胜教授
联合检测，综合判断，提高效力
李满祥教授指出：“一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，同一种标志物可在不同的肿瘤中出现，因此，单一标志物敏感性或特异性偏低，不能满足临床需求。为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值，或确定何种标志物可作为治疗后的随访监测指标，可合理选择2～3项灵敏度、特异性能相对较好的标志物进行联合检测，起到互补作用。”
?辅助诊断相比肿瘤诊断金标准的病理诊断，肿瘤标志物为疾病的诊疗提供了可量化的观察指标。一项纳入了例未治疗的早期NSCLC患者及30例肺部良性疾病患者的研究发现，CEA、CYFRA21-1和CA的联合检测，敏感性达到91%，特异性达87%，极大的提高了NSCLC的诊断敏感性；且根据TNM分期，Ⅲ/Ⅳ期相比Ⅰ/Ⅱ期患者，三个标志物均急剧的升高，由此可见，肿瘤标志物不仅可对患者类型作出初步判断，同时对肿瘤疾病的程度或进展可进行初步判断[7]。
?辅助诊断病理类型肿瘤标志物不仅用于区分肿瘤的良性或恶性，同时对病理类型的辅助诊断与病理类型转化有提示作用。多项研究证实，肿瘤标志物水平与肿瘤组织学类型和扩散显著相关，采用不同肿瘤标志物联合，可提高阳性预测值。对于接受靶向治疗的NSCLC患者，常规ProGRP和NSE检测可以提示患者是否转化为SCLC，为后续治疗方案制定提供重要参考（如图3）[8]。
图3
?联合影像诊断临床应用中常将肿瘤标志物与影像学结合，对患者进行综合判断，提高肺癌诊断准确率。研究显示[9]，肿瘤标志物与高分辨CT结合，时间曲线下面积（AUC）最大，表明该方法的特异性或敏感性最高，且最具临床意义。对于良恶性肿瘤的鉴别，影像学（最大标准摄入值SUVmax）与肿瘤标志物结合后，敏感性与特异性分别达84%和87%，对SCLC和NSCLC的鉴别，两者结合的敏感性与特异性分别为87%和84%（如图4）。
图4
?预测预后CEA、CA、SCC、ProGRP和CYFRA21-1等标志物也是肺癌病情评估的重要指标。联合治疗前ProGRP和NSE的血清水平，可以更好的预测SCLC的复发[10]；影像学联合肿瘤标志物可更准确预测术后患者预后。因此，应该选用上述不同标志物组合针对不同肺癌类型的预后进行评估。
对于肿瘤标志物的联合检测，李满祥教授总结道：“一项合格的肿瘤检测方法应符合以下几个特点：第一，敏感性好。第二，特异性强，包括对肿瘤的特异性以及器官的特异性。第三，操作方便。血清肿瘤标志物在很大程度上符合上述特点，且与肿瘤分期和疾病复发的联系较为密切，可为肿瘤检测提供大量信息。但不同的肿瘤标志物表现敏感度和特异度各不相同，临床联合多种肿瘤标志物，或将其与病理、影像结合，对患者病情进行综合判断，可提高肺癌诊断的效力。当然，病理诊断是诊断肿瘤的金标准，但病理诊断具有创伤性，不能反复做，而作为辅助诊断的肿瘤标志物，有助于疗效监测，且只需要进行抽血，所以临床中常常是把肿瘤标志物和影像、病理结合起来对患者做综合的判断。”
李满祥教授
作为全球体外诊断市场的领导者，罗氏诊断在肺癌诊疗领域提供《中国原发性肺癌诊疗规范（年版）》推荐的完整肺癌肿瘤标志物检测菜单，可实现一管血同时进行SCC、CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE五项标志物的联合检测，18分钟即可出检测结果，为临床提供高质高效的检测报告，助力肺癌患者诊疗管理水平的提升。
参考文献[1]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.中国原发性肺癌诊疗规范（年版）.《中华肿瘤杂志》,,37(1).
[2]HarmsmaM,etal.BiochimBiophysActa.Dec;(2):-72.
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[5]TakeuchiA,etal.AnticancerRes.Oct;37(10):-.
[6]YuD,etal.IntJMolSci.May27;14(6):-56.
[7]MaL,etal.AsianPacJCancerPrev.;16(12):-4.
[8]OyaY,etal.OncolLett.Oct;16(4):-.
[9]JiangR,etal.PLoSOne.Sep6;12(9):e.
[10]WojcikE,etal.AnticancerRes;28(5B):-.
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