刚好有朋友问我关于MSI的问题，我正要做一些数据拟合工作，顺带着分享一下，哪些肿瘤应当开展MSI检测，现面我来分享这个大数据研究结果。
微卫星不稳定性是一种发生在基因组微卫星上的超突变模式，由错配修复系统的缺陷引起。错配修复缺陷导致MSI已经被很好地描述在几种类型的人类癌症中，最常见于结直肠癌、子宫内膜癌和胃腺癌。已知MSI具有预测性和预后性，尤其是在大肠癌;然而，目前的临床指南只建议对结直肠癌和子宫内膜癌进行MSI检测。因此，对于MSI在其他类型癌症中的流行程度和范围知之甚少。
方法UsingourrecentlypublishedMSI-callingsoftware,MANTIS,weanalyzedwhole-exomedatafrom11,19tumor-normalpairsfromTheCancerGenomeAtlasandTherapeuticallyApplicableResearchtoGenerateEffectiveTreatmentsprojectsandexternaldatasourcesacross9cancertypes.Withinasubsetofthesecancertypes,weassessedmutationburden,mutationalsignatures,andsomaticvariantsassociatedwithMSI.
Results结果WeidentifiedMSIin.8%ofallcancersassessed—presentin27oftumortypes—mostnotablyadrenocorticalcarcinoma(ACC),cervicalcancer(CESC),andmesothelioma,inwhichMSIhasnotyetbeenwelldescribed.Inaddition,MSI-highACCandCESCtumorswereobservedtohaveahigheraveragemutationalburdenthanmicrosatellite-stableACCandCESCtumors.
我们发现MSI存在于.8%的所有评估的癌症中ー存在于27种肿瘤类型ー最显著的是肾上腺皮质癌、宫颈癌和间皮瘤，其中MSI尚未得到很好的描述。此外，与微卫星稳定的ACC和CESC肿瘤相比，msi高的ACC和CESC肿瘤平均突变负担更高。
Conclusion总结Weprovideevidenceofas-yet-unappreciatedMSIinseveraltypesofcancer.ThesefindingssupportanexpandedroleforclinicalMSItestingacrossmultiplecancertypesaspatientswithMSI-positivetumorsarepredictedtobenefitfromnovelimmunotherapiesinclinicaltrials.
我们提供的证据，尚未重视的微卫星在几种类型的癌症。这些研究结果支持扩大临床MSI测试的作用，跨越多种癌症类型，因为预计患者的MSI阳性肿瘤受益于新的免疫疗法的临床试验。
微卫星不稳定性在9种人类癌症中的患病率。(a)在9种肿瘤类型中检测到MSI患病率。在每个队列中，肿瘤总数和被称为MSI-high(MSI-H)的病例百分比列于附录表A1。(b)相对不稳定程度，用MANTIS表评分，显示在所有9种肿瘤类型。注意，对于B细胞慢性淋巴性白血病来说，a组中列出的MSI患病率是个病人中的个，所有8个肿瘤都显示在b组MANTIS阈值0.4以虚线表示。膀胱癌;乳腺癌;乳腺癌;宫颈鳞状细胞癌和宫颈内腺癌;肾上腺皮质癌，胆管癌;结肠癌;CTCL，皮肤t细胞淋巴瘤;弥漫大B细胞淋巴瘤;GBM，胶质母细胞瘤;头颈部鳞状细胞癌;头颈部鳞状细胞癌;肾嫌色细胞;KIRC肾透明细胞癌;KIRP肾乳头状细胞癌;LAML，急性骨髓性白血病;LGG，低级别胶质瘤;LIHC，肝细胞性肝癌;LUAD，肺腺癌;LUSC，肺鳞癌;MESO，间皮瘤;NBL，儿童神经母细胞瘤;NPC，鼻咽癌;卵巢浆液性囊腺癌;PAAD，胰腺癌;PCPG，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤;PRAD，前列腺腺癌;READ，直肠腺癌;SARC，肉瘤;SKCM，皮肤黑色素瘤;STAD，胃腺癌;睾丸生殖细胞肿瘤;THCA，甲状腺癌;THYM，胸腺瘤;UCEC，子宫体子宫内膜癌;UCS，子宫癌肉瘤;UVM，葡萄膜黑色素瘤;WT，Wilms瘤。
所有四种MSI发病率最高的疾病类型都是林奇综合征相关的肿瘤类型，以前已知表现为MSI:子宫内膜癌、结肠腺癌、胃腺癌和直肠腺癌。与以往的研究一致，MSI在结肠腺癌(19.7%)比直肠腺癌(5.7%)更常见。重要的是，MSI在三种以前没有明确特征的癌症类型中检出，最明显的是ACC(4.%)，宫颈鳞状细胞癌和CESC(2.6%)，MESO(2.4%;图1A)。为了进一步研究MSI状态分类，对这些肿瘤类型的评分。kernel密度估计被采用，所有其他类型的肿瘤也进行了核密度估计检查。
KerneldensityplotsofMANTISscoreswithin(A)adrenocorticalcarcinoma(ACC),(B)cervicalsquamouscellcarcinomaandendocervicaladenocarcinoma(CESC),and(C)mesothelioma(MESO).Thedottedlinedenotestheaveragedistancethresholdof0.4,usedbyMANTIStodifferentiatemicrosatelliteinstabilityhighfrommicrosatellitestabletumors.ACC:n=92,kernelbandwidth(h)=7.6e-;CESC:n=05,h=9.4e-;MESO:n=8,h=.2e-.KDplotsfortheother6cancertypesanalyzedareavailableinAppendixFigA1.
MSI-H与MSS肿瘤的突变负荷及特征比较体细胞突变负担与宫颈癌、宫颈鳞癌和宫颈腺癌组织中MSI-H微卫星不稳定性高相关。突变负担列出(a)ACC，(b)CESC，和(c)间皮瘤(MESO)。采用对数归一化绝对体细胞突变计数的Welch双样本t检验计算p值。使用MuTect(方法中的“变量调用”)执行变量调用，并包含所有传递的变量(非同义或同义)。Somaticmutationalburdencorrelateswithmicrosatelliteinstabilityhigh(MSI-H)statuswithinadrenocorticalcarcinoma(ACC)andcervicalsquamouscellcarcinomaandendocervicaladenocarcinoma(CESC).Mutationalburdenislistedfor(A)ACC,(B)CESC,and(C)mesothelioma(MESO).PvalueswerecalculatedusingtheWelchtwo-samplettestoflog-normalizedabsolutesomaticmutationcounts.VariantcallingwasperformedbyusingMuTect(“VariantCalling”inMethods),andallpassingvariantswereincluded(nonsynonymousorsynonymous).
MMRPathwayAlterationsMMR通路改变MSI-H林奇综合征相关肿瘤至少缺乏一个MMR蛋白的表达或功能，因此，我们分析了MSH2、MSH6、MLH1、PMS2和EXO1基因，预测有害的体细胞突变，以及在ACC、CESC和MESO中MSI-H和MSS样本中校对DNA聚合酶POLD1和POLE。虽然POLD和POLE不被认为是MMR蛋白，但是这些基因的突变已经被证明导致了体细胞超突变。在这些样本中，64%的MSI-H病例和7%的MSS病例被发现至少在这些基因中包含一个预测的有害的体细胞突变，然而，鉴于这些样本是通过潜在的不同的外显子测序，以及MSI-H增加的突变组负担，我们无法确定这一发现的统计学意义。
总之，我们已经在多种癌症类型中检测到MSI，包括ACC、CESC和MESO，这表明MSI可能影响非Lynch综合征肿瘤类型。在每种有MSI的癌症中，我们确定了2,50个位点中最能预测整体肿瘤MSI状态的位点。通过进一步的分析，这些表现良好的位点可能形成一个目标NGS面板的基础上泛癌MSI检测。此外，我们发现在ACC和CESC中的MSI-H肿瘤比这些类型的MSS肿瘤有更高的突变负担。鉴于我们对多种癌症类型的MSI-H肿瘤长尾的观察，我们建议对这些和其他较少见的癌症进行MSI评估。
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小伍说事