年1月31日，由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、杭州东方临床肿瘤研究中心、中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会共同举办的“抗肿瘤新药研究及肿瘤治疗年终大盘点”于线上召开，会议聚焦年度包括结直肠癌（CRC）在内的肿瘤各学科领域最新临床研究进展进行盘点与总结。
在本次会议上，医院李进教授、浙江大医院张苏展教授共同主持了“肠癌治疗大盘点”部分，协同与会专家就CRC治疗领域的年最新研究进展进行了热烈的讨论。本报特邀浙江大医院袁瑛教授就CRC领域的治疗方案探索进行解读。
MSS型晚期CRC联合治疗新探索晚期CRC患者中高达95%的比例是微卫星稳定（MSS）型，免疫治疗的疗效并没有如微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型晚期CRC的数据那样让人振奋。基础研究认为MSS型晚期CRC的肿瘤微环境中浸润淋巴细胞水平较低，因此免疫反应较弱，导致免疫检查点抑制剂（ICI）单药对于MSS型晚期CRC几乎没有效果。
如何使这部分MSS型晚期CRC患者从免疫治疗中获益，一直是研究者们在努力破解的难题。结合现有的研究数据，主要攻克方向有二：一是在MSS型晚期CRC患者中再通过其他分子标志物筛选出免疫治疗可能的获益人群，如高肿瘤突变负荷（TMB）或POLE基因突变人群；二是探索联合治疗方案，如免疫联合抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫联合抗表皮生长因子受体（EGFR）药物或免疫联合化疗等。
自研究者们发现免疫治疗联合抗血管药物或可改善MSS型晚期CRC患者治疗窘境后，在过去的这一年，诸多针对免疫联合抗血管药物的探索如雨后春笋般涌现，可谓百家争鸣、百花齐放。其中，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗MSS型晚期CRC的REGONIVO研究在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）中再添新喜，继年在后线治疗中获得33%的客观缓解率（ORR）后，本次更新的数据进一步显示出无进展生存（PFS）和总生存（OS）的获益。此外，特瑞普利单抗联合瑞戈非尼的REGOTOR研究、阿维鲁单抗联合瑞戈非尼的研究、帕博利珠单抗联合仑伐替尼的LEAP-研究、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的研究等均显示出PD-1/PD-L1药物联合抗VEGFR-TKI在MSS型晚期CRC患者中的应用前景。
免疫治疗联合抗EGFR药物的探索也在持续进行中。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项阿维鲁单抗联合西妥昔单抗作为RAS野生/MSS型mCRC再挑战方案的II期CAVE研究显示ORR为7%，疾病控制率（DCR）为65%。在刚刚结束的ASCO-GI会议上，一项双免联合帕尼单抗的治疗方案显示在RAS野生/MSS型后线的mCRC患者中ORR高达41%，DCR为80%。
此外，在ESMO上公布的KEYNOTE-研究的两个队列显示，帕博利珠单抗联合mFOLFOX7在晚期一线MSS患者中可获得59%的ORR和94%的DCR，帕博利珠单抗联合FOLFIRI在晚期二线MSS患者中可获得16%的ORR和63%的DCR。类似的，年ASCO会议上另一项小样本探索研究显示，采用双免联合FOLFOX，在16例患者中MSS/RAS突变的晚期一线患者中获得惊艳的疗效，ORR为62.5%，DCR为87.5%，25%的患者获得CR。
免疫+靶向方案曙光初现，呋喹替尼提供中国参考
ASCO会议上，一项呋喹替尼联合信迪利单抗在中国难治性mCRC患者三线及以上治疗的真实世界回顾性研究[1]也显示出一定的有效性。纳入的52例患者均为MSS型，总体ORR为15.38%（8/52）,DCR为57.69%（30/52），中位PFS为天。亚组分析显示，有无肺转移、不同原发肿瘤部位（左半/右半结肠）患者PFS差异均无统计学意义（P=0.69，0.49）。该研究还收集了51例患者的二代基因测序（NGS）信息，分析了不同基因突变和异常信号通路与PFS（分为＜3个月和≥3个月组）的关系，发现存在AMER1/DNMT3A/ETV5/EWSR1/FANCA/IKBKE/NOTCH1/STAG2突变患者PFS更短（P值均＜0.05），且存在异常的基因凝血级联反应信号通路和胰腺癌信号通路者PFS也更短（P=0.，0.）。
PFS3个月和PFS≥3个月两组患者基因表达图谱
该研究的主要意义有三。其一，两种药物均采用中国自主研发药物，期望为可及性更好的国产药物提供直接证据；其二，研究的数据探索均是基于中国患者，或更适宜中国人群；其三，研究前瞻性地分析和探寻了基因层面可能的疗效预测Biomarker。尽管证据级别有限，但研究思路值得借鉴，也为临床医生提供了一定的参考和信息。
作为高选择性的VEGFR1/2/3-TKI，呋喹替尼三线治疗CRC的疗效和安全性已在FRESCO等多项研究、国内外指南及真实世界临床实践中得到确证和公认，且亚组分析提示无论患者KRAS突变状态均一致获益，在联合用药方案的探索中也彰显出广阔的应用前景。
BRAF突变晚期CRC的治疗新探索BRAF突变在CRC人群中约占7%，几乎与RAS突变不重叠，但有21%的患者同时表现出MSI-H的表型。BRAF突变中仅有BRAFVE是预后不好的类型，而其他突变位点和突变类型的患者预后接近于BRAF野生型。由于常规双药化疗+抗EGFR一线治疗不能使BRAFVE突变的CRC患者在PFS和OS上获益，研究者们开始探索三药化疗+抗EGFR一线治疗的可行性，并且在2个小样本研究中收获了较为可观的ORR。此外，基于TRIBE研究的小样本亚组分析，三药化疗+贝伐珠单抗也显现出一定的疗效，但临床实践中仍需进一步探索。
在BRAFVE突变CRC的后线治疗中，VIC方案显示出了显著的抗肿瘤效应（SWOG研究），并被中国临床肿瘤学会（CSCO）的结直肠癌指南所推荐。此外，在ASCO上更新的BEACON研究，探索了BRAF抑制剂（Encorafenib）+西妥昔单抗±MEK抑制剂（Binimetinib）的“三靶”或“双靶”联合治疗的疗效，结果显示，双靶和三靶治疗的OS均为9.3个月，较对照组显著提高；亚组分析显示，转移部位≥3个患者，三靶较双靶有优势。
在BRAFVE突变同时为MSI-H型的mCRC患者中，根据SWOG研究、BEACON研究的亚组分析，应首选PD-1单抗免疫治疗；而BRAFVE突变同时为MSS型的患者则应首选含BRAF抑制剂的双靶或三靶治疗，或VIC方案。
善用经典Biomarker，助益CRC精准治疗“Biomarker”已成为肿瘤精准诊疗时代的热词，我们寄希望其用于肿瘤诊断、疗效预测、疾病进展风险评估、药物不良反应预测、随访监测等各个环节。然而，目前CRC领域真正明确可用的Biomarker还远远不够，因此充分利用经典Biomarker就显得尤为关键。
CRC中公认度最高的Biomarker之一即为癌胚抗原（CEA），加之其良好的检测便利性，已被临床常规使用并被多项指南推荐——年美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌和直肠癌指南中，对治疗前相关检查和治疗后随访复查肿瘤标志物推荐中，均仅提及CEA。《CSCO结直肠癌诊疗指南（版）》中，CEA也分别被作为结直肠癌分期诊断指标的Ⅱ级推荐和随访指标的Ⅰ级推荐（唯一的肿瘤标志物推荐），也被Ⅰ级推荐为直肠癌术后复发的诊断指标。
ASCO会议上，此前作为中国抗肿瘤新药临床试验中首个全文发表于国际顶级期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上的FRESCO研究[2]，公布了以治疗后CEA水平变化为分层因素的亚组分析数据[3]。
结果显示：（1）在基线CEA水平异常人群中，经过2个周期治疗，呋喹替尼组CEA缓解（定义为较基线值降低≥50%）比例显著高于安慰剂组（30.0%对1.3%，P＜0.），提示呋喹替尼在治疗早期即可迅速明显降低血清CEA水平；（2）在呋喹替尼组中，相比CEA未缓解者，早期CEA缓解者获得了更长的中位OS（12.8个月对7.8个月，HR=0.45，P＜0.）和中位PFS（5.6个月对3.7个月，HR=0.49，P＜0.），提示CEA早期缓解是呋喹替尼潜在的疗效预测指标；（3）呋喹替尼组治疗2个周期后达到疾病稳定（SD）的患者中，CEA缓解者中位OS获益更多（14.4个月对8.7个月，HR=0.38，P=0.），进一步凸显出CEA与远期预后的关系。
更多联合探索尤在途中，国药组合承载诸多期许广泛的临床应用、真正的落地实践固然需要更高级别的研究证据支持。据悉，基于前述真实世界研究，呋喹替尼联合信迪利单抗相应的Ⅱ期前瞻性临床试验（NCT）也正在开展中，数据公布令人期待。此外，呋喹替尼联合其他多种国产免疫药物如替雷利珠单抗、杰诺单抗等在更多瘤种的相关研究也正在逐渐开启。
联合用药已成为现代肿瘤学发展的主旋律。作为临床医生，我们非常高兴看到药企积极投入并致力于覆盖广泛瘤种、设计创新方案的高级别临床研究中，这些都可能为我们未来的临床治疗丰富武器、提供证据。作为中国的临床医生，我们更加欣喜于民族药企间的携手、协作，以中国药物探寻中国数据，对中国患者而言更加直接、可及，有望带来更大获益！
参考文献
[1]MiaomiaoGou,etal.ASCOAbstract.
[2]JinLi,etal.JAMA，，(24):-.
[3]YuxianBai,etal.ASCOAbstracte11.
中国医学论坛报编辑｜蔺磐整理
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