背景
尽管胃癌免疫治疗起步较晚，而且在后线治疗免疫治疗单药疗效也较差。但是，在免疫治疗快速向一线治疗前移的大背景下，免疫治疗在晚期胃癌中也很快实现了弯道超车，化疗+免疫治疗也快速成为了晚期胃癌一线治疗首选，甚至化疗+免疫治疗+抗Her-2治疗也率先在胃癌中变成了现实。由于该领域更新较快，国内临床应用经验有限，基于此，我们将在下文中对最新的权威临床数据从应用角度进行归纳分析，希望能够对大家提供一定的帮助。
化疗+免疫治疗
.9.22,随着keynote-的研究数据公布，pembrolizumab（帕博利珠单抗）单药也首次拿到了PD-L1阳性（CPS≥1）晚期胃癌三线治疗的适应症，但是，其有效率仅13.3%，表明免疫治疗在晚期胃癌中的疗效迫切需要提高。由于随后免疫治疗联合化疗已经在包括非小细胞肺癌，小细胞癌，头颈部鳞癌，三阴性乳腺癌等多种肿瘤被证实，而胃癌也一直为化疗相对较为敏感的肿瘤，所以化疗与免疫治疗联合的探索在晚期胃癌中也合情合理。
在经历了近3年的等待之后，年底，Checkate，ATTRACTION-4等重磅研究数据一经公布，晚期胃癌临床治疗的蓝图也随即被改写。O药（纳武利尤单抗）+化疗对比化疗用于晚期胃癌一线治疗的临床研究Checkmate的数据显示，相比于单用化疗而言，化疗+纳武利尤单抗的疗效更优，这一差别在PD–L1CPS≥5的患者中最为显著，O药+化疗组患者与化疗组患者的中位PFS分别为7.7个月与6.0个月，中位OS分别为14.4个月与11.1个月，有效率分别为50%与38%，O药+化疗组的主要*副反应为外周神经*性，消化道反应等，基本可耐受。需要特别指出的是，纳武利尤单抗联合的化疗方案为mFOLFOX方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙）或者CapOx方案（卡培他滨+奥沙利铂），两种方案都含有奥沙利铂，很可能考虑到奥沙利铂在免疫诱导细胞死亡中的重要作用。
令人遗憾的是，尽管代表性的同类研究比如ATTRACTION-4(O+PF方案，即纳武利尤单抗单抗+顺铂+5-氟尿嘧啶)入组人群主要为亚洲人群，在晚期胃癌中则仅提高了PFS，而OS则未见改善，目前认为其主要原因除了与所使用的化疗方案有关以外，还有该研究未对PD-L1的表达水平进行分类。
抗Her2治疗+免疫治疗
Her-2阳性患者在晚期胃癌或者胃食管结合部腺癌中占比约20%，尽管化疗+曲妥珠单抗相比于PF方案化疗在一定程度上提高了无进展生存时间，同时也改善了总生存，但是其疗效改善仍然相当有限。考虑到曲妥珠单抗在免疫调控当中的潜在作用，Keynote-研究就首次探讨帕博利珠单抗+化疗+曲妥珠单抗用于Her-2阳性晚期胃癌或者胃食管结合部腺癌的一线治疗，初步的数据显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组与化疗对照组患者的有效率分别为74%与52%，中位有效持续时间分别为10.6m与9.5m。
尽管该方案可能仅满足一小部分胃癌患者的治疗需求，考虑到抗Her-2治疗在整个实体瘤治疗的重要作用尤其是乳腺癌，非小细胞肺癌，结直肠癌等，这也为将来在其它瘤种中推广抗her-2治疗与免疫治疗的强强联合提供了很好的参考模式与依据。
Msi-H患者的疗效被证实
在预测疗效的标记物方面，虽然PD-L1与TMB的表现一般，但是Msi-H（高度微卫星不稳定）在预测晚期胃癌免疫治疗疗效的价值则基本被实锤。已经发表的研究比如keynote-,keynote-以及keynote-的数据都表明，尽管这部分患者占比约在5-10%左右，但是不管是在一线治疗还是在二线治疗，这部分患者使用免疫检查点治疗单药比如帕博利珠单抗，其有效率均能达到50%，而使用化疗的有效率仅20%，在PFS（无进展生存时间）方面，使用单药帕博利珠单抗的中位PFS可达1年以上，而化疗组仅为3个月作用，从长期疗效角度上来讲，患者1年OS率为70%，而化疗组仅为25%，显示出免疫治疗单药对于Msi-H晚期胃癌患者极佳的疗效，这也为Msi-H在晚期胃癌临床靶点检测提供了重要参考依据。
总结
凭借着化疗+免疫治疗势如破竹的表现，晚期胃癌的免疫治疗在短期内出现了跳跃式发展。这些新进展在带给患者生存获益的同时，在当前还存在一些问题。比如在Checkmate-研究中，只有PD-L1CPS≥5的患者获益较为明显，而这部分患者占比仅40%，同时，联合治疗后*副反应也不可避免的会出现叠加，比如腹泻，这些不仅会影响患者的治疗选择而且也会干扰*副反应的正确处理。
此外，从总体疗效上来讲，联合组相比于单用化疗组从总体上来讲其中位生存时间延长也仅2-3个月，表明其疗效还存在进一步提高的空间。相信随着临床研究的不断深入以及临床用药经验的累积，这些问题都能得到逐步解决，晚期胃癌的患者也有望从免疫治疗中得到更进一步的生存获益。
作者简介
黎小兵
医院
肿瘤学博士
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会常委
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗（ESCO-IO）专家委员会委员
湖北省免疫学会生物治疗专业委员会委员
已发表多篇SCI论文，获得抗肿瘤新药专利一项，参与多项国家级及省级课题。
主要研究方向为肿瘤的免疫及靶向治疗
门诊地点
医院
门诊二楼免疫治疗门诊
门诊时间
每周四下午14:00-17:00
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