前言
ALK阳性在晚期非小细胞肺癌的靶向治疗中被称之为钻石突变，即虽然其总体发生概率在5%，但其疗效确远胜于经典的EGFR突变，越来越多的数据显示，有为数不少的ALK阳性的晚期肺癌患者能够存活5年以上。因此，在本文中将从临床角度对这一问题进行探讨，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助。
1.存活5年的概率
按照针对ALK阳性的靶向治疗的临床研究起始时间进行计算，目前随访时间最长的也就是ALEX临床研究，即阿来替尼（alectinib）对于克唑替尼(crizotinib)用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的临床研究，最新公布的数据显示，在随访了5年之后,阿来替尼组与克唑替尼组患者5年的生存率分别为62.5%与45.5%，风险比为0.67，也就是说，阿来替尼相比于克唑替尼而言，能够将5年内疾病进展或者死亡的风险降低30%以上。除了克唑替尼以外，在最近公布的ALTA-1LIII期针对ALK阳性的晚期非小细胞肺癌临床研究的中期分析数据表明，使用布加替尼（brigatinib）与克唑替尼治疗的患者的2年的无进展生存率分别为48%与26%，这也再次验证了ALK阳性晚期肺癌患者使用ALK抑制剂的神奇疗效以及第二代的ALK抑制剂相比与第一代抑制剂克唑替尼的长期生存优势。
2.ALK抑制剂如何选择
截止目前，全球共有6个ALK抑制剂获得了批准，分别是第一代的克唑替尼，第二代的色瑞替尼（ceritinib）,恩莎替尼（ensartinib）,布加替尼以及阿来替尼，以及第三代的劳拉替尼（lorlatinib）。由于克唑替尼对ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效早在年就已经被证实，所以临床中克唑替尼成为了ALK阳性晚期肺癌患者的基础用药。但是，随着第二代甚至第三代ALK抑制剂的疗效被不断证实，尤其是相比于克唑替尼而言，所以这种观点也开始出现变化，即第二代的ALK抑制剂也开始成为一线治疗的首要选择。由于目前尚缺乏头对头的疗效与安全性的比较研究，所以很难从循证医学的角度对这些药物进行优选，临床实践时参考的主要因素很可能就是药物的不良反应，性价比，药物的可及性，*副反应，此外，医生的临床经验，水平甚至偏好在药物的选择方面也扮演者十分重要的角色。
3.耐药之后该怎么办？
顾名思义，耐药之后首选的模式就是进行基因检测，在检测标本的选择上，优先选择组织标本，其次才是考虑抽血行ctDNA检测。然后再根据检测结果选择合适的药物，因为不同的ALK抑制剂可能对不同的ALK融合位点的抑制作用存在差别。与此同时，基因检测也能筛查出一些伴随突变，比如P53突变，PTEN等，而这些突变虽然没有针对性的靶向药可以使用，但是会明显影响ALK融合患者的预后,临床碰到这样的情况，需要制定个体化的治疗策略。
4.耐药之后的治疗策略
耐药之后首选的策略就是进行基因检测，对于局部进展也就是出现孤立进展的患者，可考虑采用局部治疗（比如放疗，寡转移灶切除等）的基础上继续口服针对ALK的抑制剂，对于全面进展的患者，建议行基因检测明确耐药机制，在此基础上继续使用靶向药物或者考虑其它治疗模式，具体而言，可考虑如下治疗策略：
1).使用针对ALK的第三代抑制剂劳拉替尼
累积的证据表明，劳拉替尼对既往克唑替尼甚至阿来替尼等耐药患者的疗效较好，也正是基于此，FDA于.11.2正式发文批准劳拉替尼用于接受克唑替尼以及至少含有一种二代ALK抑制剂治疗后病情进展的患者或者直接在一线治疗使用第二代ALK抑制剂比如阿来替尼，色瑞替尼等出现耐药的患者。除了在二线及三线治疗上，劳拉替尼对ALK阳性晚期肺癌患者的疗效以外，最近发表在新英格兰医学杂志上的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的CROWN研究数据显示，相比于克唑替尼而言，劳拉替尼在一线治疗上，也能显著延长ALK融合的晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存时间（1年的无进展生存率分别为78%vs39%,中位无进展生存时间分别为未达到与9.3个月，同时劳拉替尼还能显著降低脑转移的发生率，这也进一步加剧了ALK抑制剂一线治疗优选之争。
2).对于阿来替尼耐药的患者也可以尝试使用布加替尼
由于不同的ALK抑制剂作用于不同的融合位点，所以从理论上为这些药物的交替使用提供了依据。在最近发表在国际肺癌研究联合会的官方杂志JTHO（胸部肿瘤杂志）上的来自日本的II期临床研究（J-ALTA）的结果表明，使用阿来替尼耐药的患者，换用布加替尼的话，仍有34%的患者有效，而且两者之间的*副反应也未见重叠。因此，对于阿来替尼耐药的患者，在无法购买到劳拉替尼的前提下，也可以尝试使用布加替尼。
3).使用含培美曲塞方案的化疗
尽管劳拉替尼已经于年在北美上市，但是该药目前还尚未在中国大陆上市。而且即便是在国外购买，劳拉替尼的价格也较贵，对于没有经济条件或者购买途径的患者，也可以考虑在出现耐药后使用含有培美曲塞的方案进行化疗，因为ALK阳性的患者一般对含有培美曲塞的化疗方案比较敏感，有回顾性分析的研究结果表明，将化疗与ALK抑制剂联合使用的话效果可能会更好。
4).使用免疫检查点治疗
除了分子靶向治疗与化疗以外，对于ALK耐药的患者也可以考虑使用免疫检查点治疗，即PD-1治疗。尽管早期的研究数据都表明，PD-1单药对这部分患者的疗效不佳，但是随着临床经验的累积，这部分也能从免疫检查点治疗的联合治疗中获益，其最主要的依据就来自于IMpower的临床研究，也就是将阿替利珠单抗与化疗以及贝伐珠单抗进行联合，ESMO（欧洲临床肿瘤学会）最新发布的晚期非小细胞肺癌将该方案纳入ALK耐药患者的标准治疗就是最具说服力的例子。
小结
在短短的5年间，ALK融合的晚期非小细胞肺癌患者的治疗有了越来越多的治疗选择，这些新的药物或者治疗模式在为患者带来希望的同时，也带来了一些新的问题，比如一线治疗药物优选的问题，如何提前预测耐药，耐药机制阐明，与局部治疗比如放疗的兼容性等等。相信随着研究的不断深入以及临床应用范围的扩大，这部分患者的治疗将会变得越来越精准及个体化。
参考文献
1.T.Mok,D.R.Camidge,etal.Updatedoverallsurvivalandfinalprogression-freesurvivaldataforpatientswithtreatment-naiveadvancedALK-positivenon-small-celllungcancerintheALEXstudy.