百岁梦
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北京时间10月1日17时30分，斯德哥尔摩时间10月1日11时30分，年诺贝尔奖生理或医学奖正式揭晓！JamesP.Allison教授和TasukuHonjo教授获得这一殊荣，为表彰其在免疫治疗领域的贡献，通过发现免疫检查点的机制来进行癌症治疗。
正如众人所说的那般，Allison教授与本庶佑教授，以及其他科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献，彻底改变了人类对抗癌症的格局。
詹姆斯·艾利森（JamesP.Allison）是美国国家科学院院士，美国著名免疫学家，美国得克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cellantigen）复合物蛋白的第一人，他同时发现，如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。
他对T细胞发育和激活，以及及免疫系统“刹车”的卓越研究，为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。
本庶佑（TasukuHonjo）为日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。
本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。年，本庶首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在年被《Science》评为年度十大科学突破之首。
年诺贝尔生理学或医学奖得主：美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesPAlison）（左）和日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）（右）
01
免疫系统与癌症
免疫系统可以遏制肿瘤，这并非新闻。早在多年前，医院（NewYorkCancerHospital，纪念斯隆－凯特琳癌症中心的前身）的外科医生威廉·科莱（WilliamColey）就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。科利发现，一些在癌症手术后发生感染的患者，存活的时间似乎更长，他由此猜想，病原体在机体内激起的免疫反应，可能也会对肿瘤造成影响。
▲现代不少科学家认为威廉·科莱医生是免疫疗法最早的开拓者之一
年，科莱医生在一名病情已无法通过手术控制的癌症患者身上，注射了链球菌。如他想象中的一样，患者的肿瘤尺寸变小了。于是在接下来40年的行医生涯中，他为超过0名癌症患者进行了相近的治疗，并声称在骨瘤和软组织肉瘤上取得了杰出的疗效。
但质疑的声音从未停止。一方面，部分注射了细菌或其产物的患者死于败血症；另一方面，许多医生也不相信简单的细菌产物能在癌症治疗上有什么效果。尽管科莱医生最终被誉为“免疫疗法之父”，但在当时，人们管他的疗法叫做“科莱*素”。随着放疗与化疗的发展，科莱医生的疗法逐渐被人遗忘。癌症与免疫系统的第一次交锋，就这样草草收场。
02
免疫系统的多重防御
在接下来的几十年里，基础研究领域的科学家对免疫系统进行了深入的研究，揭示了人体防御系统的分子组成、其中的化学介质，以及精确控制该系统的分子开关。在研究的过程中，科学家逐渐了解了免疫系统是如何动员起来，进而去发现可能引起严重感染的病原体（例如细菌和病*）的。与之同样重要的是，研究人员亦深入理解了免疫系统的“检查”与“平衡”机制，正是因为这些机制的存在，免疫反应才不至于失控，使过多的正常组织受到损伤。总而言之，科学家已经获得了足够的细节信息，知道了免疫系统如何应对肿瘤，而肿瘤又如何影响免疫系统。
在上世纪60年代，人们发现了一种叫做T细胞的白细胞。从功能上看，它对免疫系统至关重要——自诞生后，我们体内的T细胞就会慢慢发育，并学会识别身体中的异常。等到它们成熟后，一旦发现微生物入侵，或是恶化的细胞，就会开始增殖，并让免疫系统对威胁发起攻击。
▲T细胞是人类免疫系统的重要组成部分
T细胞的表面存在一种叫做T细胞受体（TCR）的分子。这种分子能识别外来细胞表面呈现的异体蛋白，从而激活T细胞引起免疫反应，杀死那些表现出异常的细胞。
这个发现马上让科学家们重燃用免疫系统对抗癌症的希望。我们知道，癌细胞就是一类与正常细胞有明显区别的细胞，它们表面有一些看似奇怪的蛋白分子。如果T细胞能识别这些分子，并随之攻击癌细胞，岂不美哉？
然而初步的研究却进行得相当不顺。人们逐渐意识到，仅仅让幼稚T细胞（na?veTcells）与异体蛋白相结合，还不足以引起强烈的免疫反应。换句话说，为了让T细胞生效，我们还需要找到其他的核心因子。
▲CD28（绿色）与相应抗体结合时的结构
进一步的研究发现，T细胞表面一种叫做CD28的蛋白可能是它生效的关键。JamesAllison教授与他的团队证明了这一点——他们证明，一旦幼稚T细胞表面的CD28与TCR同时被激活，就足以让这些细胞增殖，并保持激活状态。
T细胞表面上还有其他分子可能参与这个过程吗？序列分析发现，一种叫做CTLA-4的蛋白与CD28非常相似。为此，包括JamesAllison教授在内的诸多免疫学家又将注意力转向了CTLA-4，试图理解它的功能。
当时谁也没有想到，数十年后，针对CTLA-4的研究竟给人类的癌症治疗带来了颠覆性的影响。
03
松开激活T细胞的刹车
最初，很多科学家认为CTLA-4只是CD28的一个补充。万万没想到，在上世纪90年代初的一系列研究，竟然没有得出一个统一的结论——最早的一些研究发现它能增强T细胞的激活，与预期一致。然而Allison教授团队，以及JeffreyBluestone教授（加州大学旧金山分校）与CraigThompson教授（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）的联合团队独立发现，结论不能下得太早。这些实验结果固然可以理解为“踩下油门”，也可以理解为“松开刹车”。
CTLA-4究竟是油门，还是刹车？为了回答这个问题，这两支团队又进行了深度探索，并指出CTLA-4的确起到了抑制T细胞激活的作用。尽管CD28与CTLA-4结构接近，但两者功能截然相反。前者是油门，后者是刹车。这其实很合理。为了防止T细胞过度活跃导致自身免疫疾病，负面调控是必不可少的。
但并非所有的科学家都接受这一结论，关于CTLA-4的具体功能也一直未能有定论。直到这两支团队构建出了缺乏CTLA-4的小鼠，才用确凿的证据让反对者噤声。研究表明，缺乏CTLA-4的小鼠，器官内充满了T细胞，且只能存活短短几周。这清楚地表明，CTLA-4的确抑制了T细胞的功能。
而Allison教授敏锐地意识到，这个发现可能会带来突破性的抗癌疗法。在他看来，诸多癌症疫苗之所以不起效，是由于T细胞上的CTLA-4也会被激活，抑制T细胞的活性。因此，如果能抑制CTLA-4的功能，也许就可以让T细胞尽情发挥潜力，对癌细胞进行攻击。
▲研究人员们用确凿的证据表明，抑制CTLA-4能增强抗肿瘤效果
为了测试这一假设，他的团队开发了一种抗CTLA-4的抗体，以抑制其功能。一系列实验结果表明，这种抗体具有一定的抗癌潜力。首先，在一些容易产生肿瘤的小鼠中，一旦接受了该抗体注射，小鼠就好似对肿瘤有排斥能力一般，不容易产生肿瘤；其次，这种抗肿瘤的效应能让免疫系统产生记忆。这些对肿瘤有排斥力的小鼠中，对2个月后注射进体内的肿瘤细胞也产生了免疫力；最后，科学家们又在一项经典实验里，证实对于已有的肿瘤，CTLA-4抗体能够起到抑癌的效果。
Allison教授知道，是时候将这个重磅发现转化为人类抗癌疗法了。如果取得成功，这将是人类首次驾驭免疫系统对抗癌症。
04
免疫疗法的诞生
但新药研发从来不是一条轻松的道路。即便是如此重磅的科学发现，也未能立刻赢得医药公司的垂青。相反，许多人认为Allison教授的想法“过于激进”。首先，这个想法缺少成功的人类疗法作为支持。其次，在缺乏CTLA-4的小鼠中观察到的副作用，也让医药公司顾虑重重。
这时，一位老朋友向他抛出了橄榄枝。Allison教授曾经的同事AlanKorman博士当时在一家叫做Medarex的公司任职，而这家公司拥有一项独特的技术，能够在小鼠体内开发人源抗体。在与Medarex达成协议后，这家公司开始着力研发针对CTLA-4的抗体。其中，一款叫做ipilimumab的抗体展现出了不俗的潜力，它能有效地结合CTLA-4，并抑制它的功能。
后续的科学家们花了很大的功夫，才找到了评估免疫疗法治疗效果的标准，并开发了一系列抑制这款疗法*性的技术。功夫不负有心人，在年，ipilimumab针对转移性黑色素瘤的首个3期随机临床试验以大捷收场。研究表明，抗CTLA-4的疗法延长了这一疾病的总生存率，这在历史上还是头一遭！
一个个令人欣喜的数据接踵而来。历史上看，罹患这种难治疾病的患者，有一半会在一年内去世。而在免疫疗法的治疗下，有20%的患者可以活过4年。这一比例在对照组中是0%。年，美国FDA批准ipilimumab上市，商品名Yervoy。
05
PD-1：另一个幸运的发现
当时的日本是全世界的免疫学研究重镇之一，不少日本科学家发现了全新的细胞因子，鉴定出了它们的相关受体，并阐明了其信号通路，为免疫学的进展做出了重要贡献。京都大学的本庶佑教授就是诸多免疫学专家之一。他的课题组探明了IL-4与IL-5的cDNA序列，并发现了在抗体形成过程中起到重要作用的AID酶。在20多年前，他的课题组将注意力集中在了细胞的程序性死亡（programmedcelldeath）上。▲本庶佑教授的课题组找到了PD-1
一位叫做石田靖雄的研究生接过了这个项目。他们获得了两种在特殊条件下，会发生程序性死亡的细胞系（LyD9，一种造血祖细胞；2B4.11，一种T细胞杂交瘤细胞），并做出了合理的假设：在细胞启动程序性死亡的步骤，就会启动相应的RNA与蛋白合成。如果能找到这些RNA或蛋白质，也许就能发现在其中起到关键作用的基因。顺着这个思路，研究人员们筛选出了一系列可能参与程序性细胞死亡的cDNA，其中的第一个基因被命名为PD-1（programmedcelldeathprotein1）。
研究人员们随后做了一系列的分析，确认了PD-1基因的表达模式。通过这些数据，他们在论文中指出“PD-1基因的激活，可能参与到了经典的程序性细胞死亡过程中”。由于PD-1在癌症免疫疗法中的重要地位，这篇论文至今已被引用超过次。但在当时，谁也没有意识到这个发现的巨大临床潜力。
06
PD-1，免疫系统，癌症
人类将PD-1与免疫系统挂起钩来，还是几年后的事。在年，本庶佑教授的课题组决定在小鼠中敲除PD-1基因，看看它究竟有什么功能。有趣的是，缺乏PD-1的小鼠，有一半出现了红斑狼疮般的症状，这是一种严重的自身免疫疾病。研究人员们据此推断，这些小鼠体内的免疫系统得到了异常激活。也就是说，PD-1在小鼠体内，起到了抑制免疫系统的作用。
而说到PD-1在癌症治疗上的应用，就不得不提陈列平教授的名字。年，他在梅奥诊所的课题组率先发现了PD-L1（当时被称为B7-H1）。随后，他的团队用无可辩驳的证据，表明PD-L1对肿瘤的生存有至关重要的作用。
▲在免疫疗法问世的道路上，做出了重要科学发现的陈列平教授
在年的一篇《NatureMedicine》论文里，他们又发现，黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有PD-L1，且能够促进肿瘤特异T细胞的凋亡，让它们无法对癌细胞展开攻击。在一项关键的实验里，研究人员们还在培养皿中表明，靶向PD-L1的抗体，能逆转T细胞的这种凋亡！陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道，“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”
07
后记
这些发现开启了一个波澜壮阔的免疫疗法时代。不久后，人类也同样迎来了针对PD-1/PD-L1通路的免疫疗法。与CTLA-4一样，PD-1也是一种“刹车”。通过抑制PD-1的功能，T细胞也能得到激活，治疗癌症。目前，已有6款PD-1或PD-L1抑制剂获批。在中国，也有两款PD-1抑制剂已获批上市。它们的问世，彻底改变了人类对抗癌症的格局。原本生命仅剩几个月的患者，如今有一些在治疗后，已经活过了10年。
这正是Allison教授与本庶佑教授等科学家为人类做出的卓越贡献。在这里，我们再次祝贺Allison教授与本庶佑教授摘得诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。这是对他们所做贡献的最好认可！
参考资料：
[1]TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine,RetrievedOctober1,,from