北京白癜风哪家最好 https://baike.baidu.com/item/%E5%8C%97%E4%BA%AC%E4%B8%AD%E7%A7%91%E7%99%BD%E7%99%9C%E9%A3%8E%E5%8C%BB%E9%99%A2/9728824责编
Qi尽管肿瘤靶向治疗在临床中已经取得了显著的成功，但其发展仍然具有挑战性。究其原因，部分在于靶向治疗范式在针对泛必需基因（pan-essentialgenes）实施中的误用，这可能导致治疗因剂量限制性毒性而降低疗效。成功开发药物的关键因素是评估治疗指数（therapeuticindex,TI），即与获得毒性限制的剂量相比产生所需治疗效果所需的药物剂量比例。TI含量高的药物可以有效地杀死毒性可控的癌细胞，而TI含量低甚至比例“倒置”的药物在有效剂量以下都会产生明显的副作用。通常针对增殖细胞的细胞毒性化疗通常具有较低的TIs，因此需要剂量和进度优化以及“挽救”干预措施以减轻副作用。靶向治疗剂的开发为靶向成人体内稳态需求有限的癌症失调基因（如ABL,KIT,TRK,ALK）或开发突变倾向的抑制剂（EGFR,BRAF,IDH1/2,KRASG12C）提供了获得高TIs的替代途径。但是，缺乏针对泛必需基因的具体问题的考虑可能会导致较高的临床失败率。近日，来自美国哈佛大学-麻省理工学院博德研究所的WilliamR.Sellers团队在CancerCell杂志上发表了一篇题为“Targetingpan-essentialgenesincancer:challengesandopportunities”观点文章，在这篇文章中，作者系统地总结了成功的化疗和靶向治疗药物的关键特征，并通过案例研究来概述针对泛必需基因的药物开发工作中的挑战。最后，作者提出了一项绕过以往陷阱且“立足当下，着眼未来”的针对泛必需基因疗法的策略。
1.现阶段肿瘤化疗进展
细胞毒性化疗仍然是癌症治疗的支柱，大多通过破坏参与DNA复制和细胞分裂的关键机制来广泛抑制癌细胞增殖，然而正常增殖细胞也容易受到化疗，因此副作用如恶心、呕吐、粘膜炎、贫血、血小板减少和白细胞减少等普遍发生。针对于此，已经实施以下策略来减轻副作用：（1）间歇给药取代连续给药以减少副作用，同时保持抗肿瘤活性；（2）通过骨髓移植从清除骨髓的化疗中挽救造血功能；（3）5-HT3拮抗剂的开发显著提高了顺铂等高致吐药物的耐受性；（4）已经开发出诸如脂质体包封或纳米颗粒等试图将药物靶向传递至肿瘤组织以减少对正常组织的毒性作用；（5）化疗药物的剂量一般根据患者的体表面积、体重和肾功能来确定，通过个体化给药，避免给药过少或过量，可以整体改善患者群体TIs；（6）与正常细胞相比，癌细胞依靠特定的致癌途径进行增殖和存活，或具有遗传及表型特征，因此可以设计特异性靶向药物，尽量排除对正常组织细胞的影响，如IDH1/2、BRAF和KRASG12C抑制剂是突变选择性的，具备相应突变的患者获得令人瞩目的Tis，而BTK和PI3Kδ抑制剂能有效治疗B细胞恶性肿瘤，虽然也会杀死正常B细胞（重要但非必要谱系）。靶向治疗的成功导致了癌症药物研发的激增，在年至年期间启动了多项肿瘤一期试验，然而进入第一阶段的肿瘤药物中只有5.1%获得FDA批准，并且是21种主要疾病中最低的，作者认为导致这种失败率的一个重要因素是靶向治疗范式在泛必需基因中的误用。图1.癌症治疗剂的治疗指数
2.“泛必需”靶点临床发展中揭示的问题
什么是“泛必需基因”？泛必需基因的定义在细胞水平和机体水平上各不相同，在这里将一种因自身丢失而导致人类多个正常组织或细胞谱系的健康丧失或细胞死亡的基因称为“泛必需基因”。CRISPR技术的飞速进展，已使人癌细胞，人单倍体细胞系和人多能干细胞中对细胞生长和适应性至关重要的基因得以可靠鉴定。然而，由于人类泛必需基因的特性近年来才得以鉴定，因此，许多最初被定位为表现出特定背景依赖性的癌症靶点在再次回顾时可能是“泛必需”的。为此，作者从“canSAR”和“theTherapeuticTargetDatabase”中汇编了临床阶段肿瘤候选药物的分子靶标列表，并将其与至少两个已发布的CRISPR单基因数据集或一个旁系同源数据集中的人类泛必需基因列表进行了比较。紧接着，作者确定了针对约20种泛必需基因的疗法，包括细胞周期调节剂（PLK1，CDK1，CDK7，CDK9，AURKA，AURKB，CDK4/6），表观遗传调节剂（DNMT1，BRD4，HDAC3），蛋白质稳态调节剂（NEDD8，20S蛋白酶体亚基）和DNA损伤反应调节剂（ATR，WEE1，CHK1），靶向此类泛必需基因可能与限制靶点毒性和患者分层困难有关。由于靶向泛必需基因会导致广泛的细胞毒性作用，因此，仅在少数几种细胞系或异种移植物中进行实验时，就可以确保对特定抗癌作用的“明显”验证。这种偏见将在癌症药物发现中优先考虑泛本质机制或抑制剂。然而，泛必需靶点抑制剂可能在临床开发方面表现出困难，无论是对应答患者的识别还是在耐受性方面。这种分歧导致了临床开发后期代价高昂的失败率。因此，作者在这里深入讨论了几种针对泛必需癌症靶点的抑制剂，这些靶点在药物发现方面吸引了重大的兴趣和投资，但在多个二期和三期临床试验中失败。
3.“泛必需基因”靶点抑制剂的价值及挑战
1.极光激酶抑制剂极光激酶调节进入有丝分裂，纺锤体组装和胞质分裂的过程。AURKA定位于中心体，驱动中心体成熟、分离和纺锤体组装，而AURKB是一种染色体乘客蛋白，定位于染色体和着丝粒的着丝点，促进有丝分裂。AURKA和AURKB在几种类型的癌症中被放大，导致了它们可能成为诱人的癌症靶点的概念。然而矛盾的是，AURKA和AURKB同时作为致癌基因和肿瘤抑制因子。具体而言，在小鼠中，AURKA转基因过表达增加乳腺和皮肤癌，而AURKA杂合子缺失导致淋巴瘤。同样，AURKB过表达增加淋巴瘤发生，而杂合子缺失导致多种癌症。而在CRISPR筛选数据集中，AURKA和AURKB都是泛必需基因，抑制AURKB会损害活跃增殖的肿瘤和正常细胞的细胞活力。值得注意的是，自年以来，已有十余种极光激酶抑制剂进入临床开发，但没有一种获得FDA批准。Alisertib是一种AURKA抑制剂，在乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌等24个二期试验中进行研究，而仅在外周T细胞淋巴瘤中进展到三期试验。同样，AURKB抑制剂也没有取得临床成功，只有barasertib/AZD达到了二期试验。2.PLK抑制剂（PLKinhibitors）PLKs负责调节细胞周期和有丝分裂。PLK1在调节G2/M转变、中心体成熟、姐妹染色单体分离、有丝分裂退出和胞质分裂启动中起着重要作用。PLK1在一系列实体和血液系统恶性肿瘤中过表达，并与不良预后相关，此外，PLK1也是肿瘤抑制因子p53的负调控因子。因此，PLK1被认为是一个有趣的肿瘤靶点。虽然在各种癌症模型中，PLK1的敲除或敲低会对肿瘤存活能力产生影响，但这些影响是否具有癌症选择性还有待商榷。转基因小鼠和初级哺乳动物细胞系中的小分子干扰RNA沉默数据表明，靶向PLK1的毒性可能是可耐受的，PLK1纯合敲除在4/8个细胞阶段是胚胎致死的，且在人类多能干细胞中是必需的。有趣的是，PLK1杂合子敲除小鼠显示出非整倍体和老年期肿瘤发展增加，而PLK1过表达在转基因小鼠模型中阻止KRAS和HER2诱导的乳腺肿瘤的发展，在CRISPR筛选数据集中，PLK1是泛必需基因。迄今为止，FDA还没有批准任何PLK1抑制剂。其中，两种抑制剂在遭受多次试验失败后已经进展到三期试验。Volasertib是一种相对于其他激酶而言超过倍的选择性PLK1抑制剂，在之前未经治疗的AML患者的三期试验中，与仅使用LDAC相比，volasertib+LDAC未能改善总体反应率（overallresponserate,ORR）或总生存率（overallsurvival,OS），且产生了较高级别的不良反应（adverseevents,AEs）率以及与治疗有关的死亡。Rigosertib是一种具有中度PLK1选择性的多激酶抑制剂，在一项高风险骨髓增生异常综合征的三期试验中，未能改善OS且增加了3/4级AEs，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。此外，作者还在文中对组蛋白脱乙酰酶抑制剂和丝氨酸苏氨酸激酶（CDC7）抑制剂进行类似分析。从上述药物研发历程中，作者基于几个反复出现的问题，就这一领域的未来发展进行了讨论。
4.“前事不忘，后事之师”
在大规模特征癌细胞系和患者来源的异种移植可用之前，大多数癌症药物靶点的评估仅限于小组临床前模型，基于有限的临床前建模错误地将泛必需基因识别为选择性必要靶标，会使患者暴露于不必要的毒性。对于药理学的重视程度不够也是药物开发失败的原因之一。人类与啮齿动物的毒理学有明显的区别，对于新泛必需靶点可能对非增殖细胞的细胞毒性作用知之甚少，从而产生了新类别的AEs。例如，在不知道缓解策略时，使用HDAC抑制剂治疗的患者持续出现严重疲劳或虚弱。此外，研究人员在药物开发过程中往往高估疗效，在临床前模型中，肿瘤进展缓慢这并不意味着退化，但这通常被解释为“疗效”，从而导致较低的估计有效药物浓度，高估了TIs。由于泛必需基因靶标可能有高度相关的家族成员，例如18种人类HDACs，9中人类CDKs，几种CDK抑制剂广泛靶向CDK1、2、7和9，它们都是泛必需基因。虽然选择性多向药理学可以增强某些药物的抗肿瘤作用(如CDK4/6抑制剂、MEK1/2抑制剂)，但平衡靶点协同效应和抑制多个泛必需靶点的毒性往往具有挑战性。值得注意的是，通过CRISPR敲除筛选，无偏靶发现越来越多。但当比较大规模shRNA筛选和CRISPR筛选时，某些泛必需基因在shRNA沉默时是选择性致死的。这就提出了一个问题，即
