亚洲人群易患胃癌可能与其生活方式与种系因 [复制链接]

亚洲是胃癌（GC）高发地区，但人们对种系因素和环境对GC发展及其种族差异的影响知之甚少。基于此，研究团队对个GC患者（个亚裔和个非亚裔）进行了基因组规模的跨种族分析，并将研究结果发布于ScienceAdvances。

研究介绍

胃癌（GC）是全球癌症死亡的第三大主要原因，且GC的发生显示出强烈的地域差异，在东亚，尤其是日本和韩国，发生率最高。尽管一些报道暗示遗传和生活方式因素的影响，包括幽门螺杆菌（H.pylori），是造成这些地理差异的原因，但迄今为止，尚无以跨种族的方式基于基因组分辨率对这些因素进行研究。尽管全基因组/外显子组测序有助于GC的体细胞遗传学和驱动基因的全球表征，迄今为止，在种族变异的背景下，生活方式、种系变异和体细胞突变之间的相互作用，仍尚未完全阐明。基于此，研究团队对来自日本（世界上人群中GC发生率最高的国家）的GC患者进行了全外显子测序，同时包含了研究对象详细的病原学信息。并将结果与癌症基因组图谱（TCGA）数据集进行了整合，从而对GC患者进行相关的跨种族分析。

研究结果

GC的跨种族突变特征

根据本次研究中个GC患者（个来自TCGA数据集的病例和个来自日本数据集的病例）的全外显子组测序的总体情况显示，GC患者之间的体细胞突变情况存在很大差异（图1），从TCGA亚型的角度比较GC亚型的分布，在TCGA数据集中，爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的GC和微卫星不稳定性（MSI）GC更为常见，而基因组稳定（GS）GC在日本队列中较为常见。而癌症基因组在致癌过程中获得了多种且特定的体细胞突变模式，称为突变“特征”（Signature），并基于突变特征贡献的层次聚类将研究中的GC患者分为六组，即Signatures1,3,6,15,16,17。已知可归因于Signatures1、3、6和15的单核苷酸变异（SNV）分别与患者的衰老，BRCA缺乏和失配修复（MMR）缺乏有关。迄今为止尚未确定Signature17的理论病因。

图1GC的跨种族突变特征分析

而Signature16组较为特殊，该集群中几乎所有患者都是亚裔背景（90.5％），且很大一部分（23名患者中的16名=69.6％）带有非活性ALDH2等位基因（rsAA或AG），据报道，非活性ALDH2rs-A等位基因特定于亚洲人群，因此，Signature16小组在此研究中被作为亚洲特定小组。

Signature16组中GC患者的病因

研究团队对日本队列进行了深入分析，包括有关生活方式和病因的更多信息，以研究Signature16中患者的ALDH2基因型与饮酒量之间的关系，同时，也分析了种系遗传学和生活方式对日本人群中高GC发生率的共同影响。Signature16GC组中的大部分亚裔患者（16名中的11名，占68.8％）被定性为ALDH2等位基因无效的饮酒者，他们GC环境下的突变可能归因于酒精摄入和ALDH2等位基因功能丧失的综合作用。

ALDH2是一种将乙醛代谢成乙酸的酶，前者具有显著的遗传毒性作用，据报道，在胃内输注酒精后，胃粘膜将表达ALDH2，ALDH2不活跃个体的胃中乙醛水平是ALDH2活跃个体的5.6倍，因此，由于ALDH2活性低而积累的乙醛最有可能导致Signature16组中特定患者胃上皮细胞中的相关突变，这些患者SNV发生在转录链上的频率明显高于未转录的链（P0.，Fisher精确检验），表明它与转录偶联的核苷酸切除修复相关。因此，研究人员认为亚洲人群的高GC发生率，可归因于种系因素和患者生活方式的综合影响，即饮酒行为和ALDH2等位基因的功能丧失。并且结果表明，部分SNV较高的患者日常饮酒量并不大，所以研究人员认为在无ALDH2活性的个体中诱导相关的SNV从而导致癌症发生不一定需要大量的酒精。另外，基于日本GC队列进行的详细病因分析显示，吸烟习惯对Signature16组中的突变具有协同作用，特别是对于存在ALDH2等位基因缺陷（rsAA/AG）且饮酒的GC患者（P=0.）。

与酒精相关GC患者的免疫学特征

通过使用例外显子组测序中例日本GC患者的基因表达谱进行生物信息学分析的结果指出，Signature16组GC患者具有特征性的免疫微环境（图2A），并对每个研究个体使用CIBERSORT（通过估计RNA转录本的相对子集进行细胞类型鉴定）算法估算了22种肿瘤浸润免疫细胞的组成。发现鉴于浸润的免疫细胞的组成，Signature16组GC患者在主成分分析中显示出偏斜分布（图2A），而B细胞浸润较高是该组最突出的特征（图2B），同时，该组CXCL13（一种成熟的B细胞募集性趋化因子）的表达明显高于其他GC组（图2C）。为了证实这些观察结果，研究人员在病理学水平上评估了Signature16组GC患者中B细胞浸润和CXCL13表达。结果发现，癌细胞本身除了表达良好的滤泡性树突状细胞外，还表达CXCL13，并且约68.8％（16个例中的11例）Signature16组的日本GC患者显示出免疫组织化学可识别的癌细胞中CXCL13阳性（图2D）。在这些情况下，具有CXCL13阳性的癌巢偶尔会伴随巢旁B细胞浸润。其中一例显示了癌区域内B细胞的大量浸润以及癌细胞固有CXCL13的高水平表达（图2D）颇具代表性。使用RNA测序（RNA-seq）数据进行的通路富集分析显示，Signature16组患者B细胞受体信号传导、细胞因子/趋化因子信号和Fcg受体信号传导途径显著富集，这进一步支持了该组中特征性B细胞浸润。因此，研究人员总结认为Signature16组的GC患者常会在癌细胞中表达CXCL13从而促进B细胞在癌症区域的浸润。

图2与酒精相关GC患者中由癌症引起的B细胞浸润。（A）基于个日本GC病例的CIBERSORT算法定义的肿瘤浸润免疫细胞比例分布的主成分分析；（B）通过CIBERSORT算法确定的B细胞在GC组织中的浸润比例；（C）通过大量GC患者组织的RNA测序确定的可吸引B细胞的趋化因子CXCL13的基因表达水平；（D）具有CD20和CXCL13免疫组织化学染色的Signature16组中GC患者的代表性病例。

研究讨论

本次研究将大规模全基因组测序与公开数据集相结合，阐明了GC发病率较高的东亚人群中与之相关的重要生活方式和种系易感性。尤其在Signature16组中发现，酒精摄入与基因中ALDH2不活跃个体更有可能罹患胃癌，此外，在ALDH2不活跃的个体中观察到饮酒和吸烟两种生活习惯的协同作用。迄今为止，酒精摄入和各种类型癌症的发病率关联已得到广泛研究，但尚无报道显示酒精对GC致癌作用的直接生物学证据。这项研究采用的全球遗传分类方法，加上对由突变特征定义的酒精贡献的清晰量化，可以成功地揭示高发地区中特定种族GC的发展病因。酒精相关GC是生物学上不同的亚组，具有低突变负荷，并且具有由于癌细胞衍生的CXCL13趋化因子而导致B细胞浸润增加的特征性免疫学特征。尽管有一些关于酒精诱导的包括B细胞在内的适应性免疫功能失调的报道，但其生物学机制及其与酒精暴露的关系尚不清楚，有待进一步研究。本次研究结果表明，Signature16组中的GC患者具有独特的免疫学特征，关于这些患者对当前免疫疗法的反应以及它们对替代性免疫疗法的适用性应引起更多