作者：王聪、吴庆华、史惠蓉、刘惠娜
选自：中华妇产科杂志年5月第51卷第5期第-页
Turner综合征（Turnersyndrome,TS）是最常见的性染色体数目异常导致的疾病，发生率约占活产女婴的1/[1]。2%～8%的TS患者能够自然受孕，且多数为45,X/46,XX嵌合体，孕后自然流产率也较高（45%）[2-3]，因此，近年来越来越多的TS患者选择通过赠卵体外受精-胚胎移植技术（IVF-ET）助孕[4-6]，但与之相关的母儿风险也逐渐被认识。医院年收治了1例原发性闭经及不孕的TS患者，通过赠卵IVF-ET妊娠双胎并取得良好的妊娠结局，现对其妊娠诊治过程及母儿结局等进行分析，并结合文献探讨TS患者赠卵IVF-ET双胎妊娠的围产期风险及应对措施。一、临床资料1.基本情况：
患者26岁，身高cm，体质量40kg，智力正常；颈蹼盾胸不明显，轻度肘外翻，无腋毛；外阴呈幼女型，Tanner分期：无阴毛（PH1）、双侧乳房发育欠佳（B3）。
因原发性闭经及不孕于年2月来本院就诊，盆腔彩超示子宫稍小（38mm×33mm×30mm），双侧卵巢较小（分别为12mm×9mm×6mm、9mm×6mm×6mm）；宫腔镜检查示宫腔形态无异常；内分泌检查FSH23.11U/L，LH26.95U/L，催乳素0.32nmol/L（7.01ng/ml），雌二醇88.94pmol/L（24.30pg/ml），孕酮1.08nmol/L（0.34ng/ml），睾酮0.06nmol/L（1.85ng/dl）；外周血染色体核型分析提示为45,X。患者父母非近亲结婚。无遗传病等家族史，婚后2年未孕，经遗传咨询后建议行赠卵IVF-ET获得后代。赠卵者的条件符合国家卫生和计划生育委员会的相关规定，赠、受卵双方在绝对双盲的情况下签署赠卵协议书后进行卵母细胞赠送。2.激素补充治疗：
患者自诉既往因原发性闭经曾间断行激素补充治疗（hormonereplacementtherapy,HRT），口服戊酸雌二醇-醋酸环丙孕酮或单纯戊酸雌二醇治疗；20岁开始规律行人工周期治疗，可维持规律月经。年10月，在本院行赠卵IVF-ET治疗，形成3枚胚胎，胚胎移植前子宫内膜厚3mm。采用人工周期方案行子宫内膜准备，期间监测子宫内膜厚度，月经第21天子宫内膜厚15mm时行胚胎移植，继续黄体支持至孕10周。
3.孕妇的心脏评估：
患者于孕早、中、晚期分别行心脏超声检查，各项指标无明显改变。孕29周时，心脏彩超提示：主动脉瓣为三叶，瓣叶运动功能正常，未见主动脉缩窄的表现；肺动脉瓣、二尖瓣及三尖瓣无异常；左右心房及心室大小正常，左室收缩功能良好；室壁厚度及搏动幅度正常，房室间隔连续性完整；无心包积液。彩色多普勒血流成像（CDFI）未发现明显的瓣膜反流及心内分流，可见轻度的收缩功能不全。
4.产前检查：
患者孕期定期行围产保健，孕早期彩超检查提示为双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠，两个胎儿的颈项透明层厚度、头臀长、胎心率、羊水量等未见异常。综合分析患者的病情，于孕早期建议其行减胎术，并向患者充分说明减胎的相关风险及益处、继续妊娠双胎的相关风险等情况，但患者要求保留双胎。孕18周余行羊水穿刺核型分析，结果提示染色体未见异常。孕24周四维彩超检查示胎儿未见畸形。孕晚期（孕29周+4），两胎儿血流频谱脐动脉收缩期与舒张末期血流速度峰值（S/D）比值分别为2.1、2.5，脐动脉搏动指数（PI）分别为0.74、0.88，大脑中动脉PI分别为1.70、1.73，静脉导管频谱无异常；母体左右侧子宫动脉PI分别为0.36、0.72；两胎儿彩超检查示双顶径分别为76、73mm，股骨长分别为57、55mm，腹围分别为、mm，估计胎儿体质量分别为、g，无胎儿生长受限（fetalgrowthrestriction,FGR）征象。
5.妊娠并发症、妊娠结局及随访：
患者孕前和孕期行血常规、生化、糖耐量试验及甲状腺功能等检查未见明显异常。孕25周发现血压高，血压波动于（～）（/80～90）mmHg（1mmHg＝0.kPa），伴双下肢水肿，未予药物治疗。孕29周+4查尿蛋白（+++），血小板计数21×/L，谷草转氨酶62U/L，谷氨酰转肽酶.3U/L，碱性磷酸酶.5U/L，白蛋白23.4g/L，尿素14.34mmol/L，凝血酶原时间8.0s，国际标准化比值0.76，凝血酶原时间活动度%，D-二聚体0.mg/L，纤维蛋白降解产物9.6mg/L，N端脑钠肽前体pg/ml，结合患者的临床表现及实验室检查结果，考虑为重度子痫前期、HELLP综合征不排除。给予吸氧、降压、解痉、促胎肺成熟、输注血小板及应用保肝药物等治疗。孕30周+2复查，血小板计数18×/L，白蛋白20.8g/L，尿素23.12mmol/L，彩超检查提示左侧胸腔积液（约44mm×12mm）。因患者血小板减少、肝肾功能损伤较前加重，双下肢水肿加重，结合双胎妊娠及患者可能存在骨盆狭窄，与其充分沟通相关风险及益处后，患者要求行剖宫产终止妊娠，给予输注血小板20U后，于孕30周+2急诊剖宫产分娩两女活婴，外观发育均无畸形，Apgar评分1分钟分别为5、5分，5分钟分别为8、8分，身长分别为38、38cm，头围分别为27、27cm，体质量分别为、g，脐部无渗血，转入新生儿ICU，给予正压通气、应用肺表面活性物质、抗感染、治疗黄疸、静脉营养支持、预防出血等对症支持治疗。患者于剖宫产术后7d血压、血小板及肝功能等指标明显好转后出院，两例早产儿于剖宫产后32d达足量喂养后出院。随访至今，患者健康状况良好，两例婴儿体格生长发育正常，健康状况良好。
二、讨论TS又称先天性卵巢发育不良，99%以上于妊娠期间即流产；出生后的患者多因生长迟缓、第二性征发育不良等在幼年或少年期被诊断。TS患者的卵巢在胎儿期或婴幼儿期尚有足够的卵子，但童年期后大多数卵泡开始闭锁，导致患者闭经及不孕，多需补充生长激素促进生长，并需HRT促进子宫及第二性征发育、启动并维持患者的青春期发育[7]。越来越多的文献报道，TS不孕患者通过赠卵IVF-ET成功妊娠[4-6]，但妊娠期并发症的发生风险较高，孕妇死亡率约为0.8%[4]，及早采取措施可降低母儿的相关风险，对改善妊娠结局具有重要意义。本文通过分析1例经辅助生殖技术成功妊娠且母儿结局良好的TS患者的诊治经过，以探讨TS患者通过赠卵IVF-ET妊娠的相关母儿风险、治疗措施及TS患者的生育相关问题。
1.经赠卵IVF-ET妊娠的TS患者的主要妊娠风险：
妊娠期高血压疾病及主动脉夹层最常见。TS患者发生妊娠期高血压疾病的风险很高，其中子痫前期的发病风险可达50%[8]，妊娠结局不良的患者全部合并妊娠期高血压疾病[6]。孕12～16周开始口服低剂量的阿司匹林至36周可降低妊娠期高血压疾病的发病风险[9]。患者孕期发生主动脉夹层的发生率为2.0%～4.8%且死亡风险增加[6]。先天性主动脉瓣畸形在TS患者中较常见，约30%有二叶主动脉瓣，约12%有主动脉瓣缩窄[10]，而大多数患者在出现并发症之前未被及时发现[11]。关于主动脉夹层与先天性心脏畸形的关系还有争议[12-13]，多数主动脉夹层的患者伴有先天性心脏疾病[14]，原因可能是孕期心脏负荷增大，同时异常的主动脉瓣进一步加重主动脉扩张的程度，从而引起主动脉夹层甚至破裂[14]。TS患者妊娠前应严格筛查心脏彩超，及时采取预防措施，控制妊娠期高血压疾病，可降低相关风险。
由于TS患者孕期死亡的风险增加了倍，因此，美国生殖医学学会（ASRM）将TS列为赠卵IVF-ET的相对禁忌证[15]。对于孕前发现先天性心脏缺陷的患者，是否应列为赠卵IVF-ET的禁忌证，目前仍有争议。多数学者认为应坚持个体化的原则，将相关风险告知患者后，决定是否行赠卵IVF-ET。孕前行全面的心脏评估，孕期加强监测病情变化、及时干预并严密随访，可改善TS患者赠卵IVF-ET妊娠的结局[16]。本例患者孕前由有经验的心脏彩超医师对其进行全面的心脏评估，未发现先天性的主动脉瓣及其他心血管畸形，孕前及孕期连续监测心脏彩超，除孕晚期发现存在轻度收缩功能不全外，无其他异常发现。虽然患者在孕晚期并发重度子痫前期，但无主动脉夹层等严重心血管并发症，可能与患者无先天性心血管畸形且孕期血压控制基本平稳有关。
2.TS患者妊娠的胎儿风险：
FGR及早产较常见，可能与患者的子宫内膜容受性降低、子宫发育不全、患者多合并重度子痫前期、多采用辅助生殖技术妊娠等有关[17-18]。TS患者妊娠后FGR的发生率约为55.5%[8]，脐动脉多普勒检查是最重要的监测方法，监测指标包括S/D比值和PI等。大脑中动脉PI监测有助于评估FGR胎儿宫内缺氧情况，若PI小于第5百分位数，应及时终止妊娠[19]。孕20～24周行子宫动脉血流测定可用于预测严重FGR，若单侧或双侧子宫动脉PI0.95，FGR的发生风险增加[20]。FGR的危险因素涉及到母亲、胎儿及胎盘脐带等方面[21]，本例患者存在的危险因素有高血压、双胎妊娠，患者在孕期通过彩超监测胎儿的生长指标，未发现FGR的征象。
TS患者妊娠的早产率高达50%[8]，早产儿发生窒息、呼吸窘迫综合征、脑室出血及死亡的风险较高，产前应用糖皮质激素能显著降低以上风险并缩短新生儿入住新生儿ICU的时间[22]。随着新生儿学科的发展，早产儿存活率得到改善，孕28周以上的成活率可达94%，孕30周以上可达98%[23]。
HRT可以促进子宫发育、增加子宫内膜的容受性、改善黄体功能并逆转由雌激素缺乏诱导的肝酶升高。因此，孕前即行HRT，并在妊娠期间维持治疗，有利于胚胎着床并降低FGR和早产等的发生风险[18]。
3.双胎妊娠与TS孕妇及胎儿的预后关系：
目前，国外鲜有关于TS患者赠卵IVF-ET双胎妊娠结局的报道，但有研究指出，IVF-ET双胎妊娠与自然受孕的双胎妊娠相比，重度子痫前期、产后出血等的发生风险并未增加[5]。双胎及以上的多胎妊娠与单胎妊娠相比，母儿相关风险如妊娠期高血压疾病、产后出血、早产、FGR等显著增加，因此，TS患者行赠卵IVF-ET时选择单胎妊娠更为安全。本文报道的双胎妊娠TS患者出现了严重的并发症并导致胎儿早产，除了前述TS孕妇存在的早产相关风险因素外，还可能与患者身材矮小，双胎妊娠对多种器官如心脏、膈、胃等的压迫更加明显，加重心脏负荷，影响子宫血液供应有关。
4.TS孕妇终止妊娠的方式及时机：
多数的血压升高发生在妊娠晚期，这种风险及其对主动脉的可能影响引起人们对终止妊娠方式及时机的讨论。由于上述并发症的风险显著增加，且TS患者多因骨骼生长障碍导致身材矮小及骨盆径线小于正常的风险增加，因此，TS患者通过剖宫产终止妊娠较常见。尽管在孕36～37周分娩可能是更合理的选择，但应当个体化综合权衡胎儿早产的风险与母亲逐渐增加的风险[24]。本例患者因重度子痫前期、血小板减少及肝肾功能损伤逐渐进展、双下肢水肿加重，结合患者可能存在骨盆狭窄于孕30周+2终止妊娠，以避免病情继续进展威胁母儿安全。
5.TS患者生育功能的保存：
TS患者发生原发性卵巢功能不全的风险很高，本例患者染色体核型为45,X，辅助检查示高促性腺激素性性腺功能减退且双侧卵巢较小，提示患者存在原发性卵巢功能不全。但值得注意的是，部分TS患者在成年前仍有卵泡残留，因此，为了最大限度地提高对生育能力的保护，所有TS患者均应在成年前由专家进行检查，以便让未失去卵巢储备者受益于现有的保留生育能力的技术如冷冻保存成熟卵母细胞、胚胎或卵巢组织等，但其有效性还有待进一步探讨[25-26]。对于成年后已失去卵巢储备者，赠卵IVF-ET仍是最常用的辅助生殖方法。
本文结合文献回顾性分析了1例赠卵IVF-ET双胎妊娠的TS患者孕期并发症的处理过程和妊娠结局，建议TS不孕患者选择赠卵IVF-ET时，应充分考虑母儿的相关风险，尽量选择单胚胎移植，并按高危妊娠处理，在孕前、孕期和产后持续严密监测病情，及时采取干预措施[27]，从而降低母儿的围产期相关风险并改善妊娠结局。
参考文献：略
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专家点评
辅助生殖技术近年来得到了长足的进步与发展，解决了大批有生育障碍家庭的繁育后代的需求。但是任何医疗手段都具有两面性，在满足这些生育要求的同时，安全性和伦理考量是必须时刻牢记的准则。具体到赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET），有着明确的规范，如：禁止进行商业化的供卵行为，且只限于人类辅助生殖治疗周期中剩余的卵母细胞等。因此，任何赠卵IVF-ET均应严格按照规范，这是保障医患双方利益的基石。Turner综合征是1种先天性疾病，旧称“先天性卵巢发育不良”。目前已了解到，其发病原因是性染色体只有1条完整的X染色体，另1条X染色体全部或部分缺失，从而身高的生长受到极大限制，并导致卵巢不能发育，其结果就是患者一般不超过cm，且从无内源性雌激素分泌。目前的研究表明，雌激素的作用是十分广泛的，不仅仅体现在内外生殖器官的发育上，对于骨骼和心血管系统健康的维持也有着无可替代的作用。因此，Turner综合征患者，在妊娠方面有几个重要的问题需要考虑：
（1）身高过矮，将使得妊娠后巨大的子宫成为严重负担，对于各种邻近器官，特别是心肺的压迫效应远较正常身高者严重；
（2）心血管系统发育不良，特别是主动脉，往往存在夹层薄弱的问题，尤其是在妊娠期间心血管负担加重，加上高水平雌激素的作用，孕期发生主动脉夹层事件的可能性大大增加；
（3）骨质疏松，无雌激素的结果必然造成骨量累积障碍，特别是在青春期骨钙沉积的重要时刻没有雌激素的作用，骨质疏松几乎发生在所有的Turner综合征患者身上，尤其是妊娠期间，胎儿骨骼发育也需要大量钙质，将进一步加重骨钙流失。诚然，生育权是基本人权，赠卵IVF-ET也是法规所允许的。
但基于上述原因，面对Turner综合征患者的赠卵需求时，需要注意：
（1）严格满足国家卫生和计划生育委员会文件要求，赠卵IVF-ET要以规范程序进行；
（2）动员患者接受只移植1个胚胎、单胎妊娠，尽量避免过大子宫的压迫效应；
（3）进入IVF-ET周期前详细评估患者的心血管系统，并在治疗期间，特别是妊娠后，严密监测心血管系统，定期进行超声心动图检查，并请专科会诊；
（4）孕前应给予较长时间的激素补充治疗，必要时加用抗骨质疏松药物，尽可能纠正异常的骨密度，同时在孕前和孕期，加强钙剂补充，缓解骨钙流失的影响。做到这些，方能开始谨慎进入IVF-ET周期。
“送子观音”是很多患者给予辅助生殖从业者的赞赏和评价，但我们不能以“送子观音”自居，作为医务工作者，不能唯技术论，在实施这些关系到母儿健康并有长远后代影响的技术手段的同时，还要对患者及其后代进行整体考虑，要有所为，有所不为，而后才可以有为。
郁琦（中国医医院）
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