科研成果港大医学院为研发癌症治疗药物 [复制链接]

港大医学院生物医学学院研究团队发现，表观遗传调控蛋白Spindlin1与新蛋白C11orf84形成的复合物，可识别一种非典型的双向组蛋白表观标记H3K4me3K9me3，以促进核糖体核糖核酸（rRNA）的合成，进而加快细胞增生。由于在多种癌细胞中，都可检测出过度表达的C11orf84和Spindlin1，该项发现为针对这两个蛋白设计药物，以抑制癌细胞增生提供了崭新的治疗方向。

研究背景

癌症是全球人类面临的主要健康威胁之一。癌症常伴随着失控的细胞过度增生和核糖体核糖核酸（rRNA）的过度合成。而rRNA的合成，会促进细胞的生长以及增生速度。要达成核糖体合成，其中重要的一步是rRNA的转录，其转录过程会受到多重表观调控机制所调节。表观遗传调控蛋白Spindlin1则是一个能激活rRNA转录的关键蛋白。

研究成果

研究人员首先鉴定了功能未知蛋白C11orf84是表观遗传调控蛋白Spindlin1的一个结合蛋白，并与Spindlin1共同定位在细胞核仁，以及有助于促进Spindlin1蛋白的稳定性。进一步的研究亦揭示了这两个蛋白的复合物，会优先结合同时带有三甲基化K4和K9的组蛋白H3（H3K4me3K9me3），其与甲基化组蛋白结合的强度，是目前已知组蛋白识别蛋白中最强。

研究团队透过剖析Spindlin1/C11orf84/H3K4me3K9me3三元复合物的高解像度晶体结构，进一步了解识别组蛋白甲基化的分子机制。研究人员发现过度表达的Spindlin1蛋白，可以竞争结合的方式，剥离出在富含H3K4me3K9me3标记的rRNA基因区域内的异染色质蛋白HP1，以促进rRNA转录。由于在多种癌细胞均可检测出过度表达的C11orf84和Spindlin1蛋白，因此相应地抑制C11orf84或者Spindlin1的蛋白表达，能大幅减少rRNA转录，从而显著减缓这些癌细胞的增生速度。

Spindlin1蛋白和C11orf84蛋白共同定位于细胞核仁（左），Spindlin1蛋白与C11orf84蛋白形成的复合物，可识别同时包含H3K4me3和H3K9me3双向标记的组蛋白H3（右）。

研究意义

领导是项研究的港大医学院生物医学学院副教授钱程民博士指：“这项研究揭示了Spindlin1/C11orf84复合物识别双向组蛋白表观标记H3K4me3K9me3的分子机制。这项发现不仅在分子生物学层面解释了Spindlin1/C11orf84复合物是如何激活rRNA的转录，而且为将来深入研究Spindlin1/C11orf84复合物，在早期胚胎发育中的作用奠定了基础。”

研究文章的第一作者港大医学院生物医学学院博士后研究员杜泳溟博士则补充道：“由于C11orf84和Spindlin1在人类多种癌细胞中过度表达，而且过往有研究显示Spindlin1蛋白能促进癌细胞的生长，转移和侵入。因此，针对C11orf84和Spindlin1这两个蛋白设计抑制剂，可以为癌症治疗提供一个崭新的方向。”

研究团队

本研究是由香港大学李嘉诚医学院生物医学学院副教授钱程民研究团队完成。纽约西奈山伊坎医学院药理科学院周明明教授及香港城市大学生物医学系王鑫博士团队也为此研究提供协助。钱程民研究团队致力于研究表观遗传以及DNA损伤的分子生物学机制。是项研究得到香港特别行*区*府大学教育资助委员会研究资助局优配研究金（、以及）的资助。