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在过去的十年里，随着各种免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法在不同适应症的开发和监管批准，免疫治疗领域已经使许多癌症的治疗发生了革命性的变化。另一种有前途的癌症免疫治疗方法是使用个性化疫苗，旨在触发针对肿瘤抗原的新生T细胞反应，肿瘤抗原对个别患者的肿瘤具有高度特异性，以放大和扩大肿瘤特异性T细胞的内源性库。快速和成本效益高的测序和生物信息学技术使个体化肿瘤抗原疫苗的初步临床研究结果显示，在黑色素瘤和其他癌症患者中具有强大的肿瘤特异性免疫原性和抗肿瘤活性的初步证据。
简介：
年4月，来自美国波士顿丹娜法伯癌症研究所肿瘤内科的PatrickA.Ott教授课题组在NatRevClinOncol（IF:53.）杂志上发表题为“Advancesinthedevelopmentofpersonalizedneoantigen-basedtherapeuticcancervaccines”的综述[1]。在此，作者概述了生产个体化肿瘤抗原疫苗所需的复杂过程，回顾了肿瘤中发现的疫苗诱导T细胞类型，并概述了增强T细胞应答的策略。此外，作者还讨论了在癌症患者中检测个体化肿瘤抗原疫苗的临床研究现状，以及对这种新型、个体化免疫治疗方法的未来临床研究的考虑。
主要结果：
肿瘤抗原和抗肿瘤免疫。
肿瘤抗原是有效的肿瘤特异性免疫反应的靶点。肿瘤抗原可以通过各种突变事件产生，这些突变的数量和类型都随癌症类型而变化。这些事件包括点突变、插入或删除(indels)和基因融合。在由病*驱动的肿瘤中，由于病*蛋白的外来性质，可认为是另一类肿瘤抗原。具有高突变负荷的肿瘤可能有几种候选肿瘤抗原用于疫苗制备。低突变负荷的肿瘤中可能存在较少的肿瘤抗原，这可能限制免疫原性表位的数量；然而，在这类肿瘤中，仍有可能使用免疫疗法或治疗性疫苗诱导肿瘤抗原特异性免疫反应。
肿瘤抗原可被肿瘤浸润性细胞*性CD8+T细胞识别，免疫细胞浸润增加，在高肿瘤抗原负荷的肿瘤中观察到相关的细胞*性特征。因此，肿瘤抗原呈现和负荷与多种癌症患者的预后呈正相关，并与免疫检查点抑制剂(ICIs)在伴有错配修复缺陷的黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)或结肠直肠癌患者中的获益呈正相关。
肿瘤抗原和免疫编辑。免疫编辑的证据反映了肿瘤抗原在抗肿瘤免疫中的重要性。免疫编辑是一个动态过程，肿瘤细胞表达免疫原性新表位被识别以及被T细胞消灭，导致肿瘤表型被免疫系统识别减少。在原发肿瘤切除后发生胰腺癌进展的转移性肿瘤中检测到肿瘤抗原的表达减少。此外，免疫治疗可以塑造多种肿瘤类型表达的肿瘤抗原库，包括黑素瘤、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤，这表明正在进行免疫编辑。
肿瘤抗原和肿瘤异质性。肿瘤具有高度的遗传异质性，这对癌症治疗(包括免疫治疗)的疗效具有根本意义。识别个体患者肿瘤特异性突变的能力是指导T细胞应答通过疫苗消除肿瘤的关键组成部分，从而保证了治疗性疫苗设计的个性化方法。肿瘤的异质性也可以导致肿瘤抗原在个体患者肿瘤之间甚至在肿瘤内的可变表达;因此，消除表达特定肿瘤抗原的肿瘤细胞可以导致不表达该肿瘤抗原的肿瘤细胞的生长。因此，可能有必要使用单一疫苗针对多个肿瘤抗原，以减少免疫逃逸的可能性，并有效地从整体上根治疾病。
图1：基于肿瘤抗原的个性化疫苗接种有可能诱导长时间的肿瘤特异性记忆T细胞群。
识别免疫原性肿瘤抗原。
肿瘤抗原疫苗诱导的免疫反应监测。在接种疫苗后，可以使用各种工具在体外完成对疫苗中包含的抗原表位的T细胞应答的评估。验证T细胞特异性的一种方法是将编码多个患者特异性突变表位的基因结构(称为串联微型基因)转染到APCs中，然后将APCs与从患者血液或肿瘤中分离出来的T细胞共培养。任何诱导T细胞应答的APC亚群都可以进一步研究以确定免疫原性表位。肿瘤抗原特异性T细胞已经在几种不同的癌症中被检测到，包括随后的治疗性疫苗接种，该技术也使肿瘤抗原特异性T细胞受体(TCR)的识别成为可能。
肿瘤抗原疫苗引起的反应。
在基于个性化肿瘤抗原的疫苗临床试验中进行的免疫原性和免疫学分析，为了解疫苗诱导的T细胞的数量、表型和功能提供了见解。第一个这样的试验使用了一种基于DC的自体疫苗接种策略，3名曾使用ipilimumab治疗过的III期皮肤黑色素瘤患者接种了编码患者特异性肿瘤抗原表位的HLA-A*02:01特异性肽和来自黑色素瘤相关抗原gp的3个肽。疫苗诱导的CD8+T细胞应答和多样化的TCR序列；因此，本研究首次揭示了肿瘤抗原的治疗性疫苗接种可以增加T细胞反应的多样性和广度。肿瘤抗原应答T细胞亚群在接种疫苗之前被检测到，这表明除了诱导新生应答外，现有的肿瘤抗原特异性T细胞应答增强。
图2：治疗性疫苗接种后肿瘤抗原特异性CD4+T细胞的作用
诱导最佳的抗肿瘤反应。
为了了解疫苗接种的免疫机制及其对疫苗介导的对传染性生物体的保护作用，疫苗诱导的免疫应答已经在传染病预防疫苗的背景下进行了广泛的研究。在癌症的背景下，肿瘤特异性免疫反应的刺激面临着独特的挑战，这可能会限制治疗性疫苗的效力。
疫苗开发和优化策略通常包括测试不同给药平台、佐剂、给药途径、主要增强策略和合并抗原的适用性，所有这些都可能影响诱导免疫应答的性质。选择治疗性癌症疫苗平台的一个关键因素与疫苗的设计、制造、注射和诱导抗肿瘤T细胞反应的速度有关。候选疫苗平台包括多肽、RNA、DNA、树突状细胞和病*载体。事实上，多种平台有希望用于开发个性化的癌症疫苗，并且可以在此基础上进行改进。
图3：关于治疗性肿瘤抗原疫苗方案的考虑。
临床上肿瘤抗原疫苗的研发。
如前所述，试验基于肿瘤抗原的个性化疫苗的最初临床试验主要是在疾病环境中进行的，在这些环境中，所有肿瘤都已通过手术切除，没有提出任何额外的标准治疗方案，这使得仅使用试验性疫苗成为可能。考虑到针对PD-1或PD-L1的ICIs在癌症中具有广泛的临床疗效，而且抗肿瘤活性似乎依赖于肿瘤中预先存在的T细胞反应(即热免疫性TME)，检测与PD-1或PD-L1抑制相结合的个性化疫苗是这些疗法临床发展的下一步。在以肿瘤抗原为基础的治疗性疫苗接种期间或之后出现疾病进展的黑色素瘤患者中观察到PD-1抑制剂的完全应答，这被解释为ICIs和疫苗接种之间协同作用的潜在指示。尽管在转移性黑色素瘤患者中，PD-1抑制可偶发出现完全缓解。根据这些考虑，正在进行的临床试验将个性化肿瘤抗原疫苗与PD-1、PD-L1和/或CTLA4抑制剂联合用于各种肿瘤类型。
图4：基于算法的用于治疗性疫苗的肿瘤抗原识别。
结论和展望：
快速和全面识别肿瘤特异性突变的能力为癌症疫苗领域提供了长期难以捉摸的肿瘤特异性靶点。初步研究表明，个性化的肿瘤抗原疫苗可以生产出来，并安全地用于个别癌症患者。对疫苗诱导的T细胞应答的深入分析，包括使用最新的免疫基因组学工具，已经证明所有接种过疫苗的患者对免疫表位的亚群产生了T细胞应答，并且疫苗诱导的T细胞可以进入转移性肿瘤。肿瘤抗原预测算法主要集中于MHCI表位，但已经观察到CD4+T细胞应答的优势。尽管出现了CD4+T细胞的关键作用的证据，但除了在迄今的初步试验中引发的强大的肿瘤抗原特异性CD4+T细胞反应外，开发诱导最大细胞*性CD8+T细胞反应的策略仍然重要。目前，许多研究正在利用一系列不同的疫苗传递平台和联合疗法，其最终目标是激发癌症患者有效、持久、肿瘤特异性免疫。
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