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中国时间-06-23，NMPA通过优先审评审批程序批准复星凯特生物申报的阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达?)上市。该药品为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。
关于复星凯特和KitePharma
复星凯特为复星医药集团与美国KitePharma(GileadSciences旗下公司)的合营企业，-04于中国上海注册成立。立足于自主研发和技术转移相结合，致力于肿瘤免疫细胞治疗技术的产业化和规范化。上市的阿基仑赛注射液，引自KitePharma的Yescarta?。除Yescarta?以外，复星凯特同时在上述地区享有KitePharma后续产品授权许可的优先选择权。KitePharma成立于年，是细胞治疗研究的先驱，年与美国国家癌症研究所签署研发协议，年在埃尔塞贡多开设商业制造基地，-10月被生物制药领导者GileadSciences收购，GileadSciences的资源加速了KitePharma产品的推进，包括Yescarta?和Tecartus的推出。KitePharma的目标和发展方向是：继续提高细胞治疗的安全性和有效性，并使其应用到更广泛的癌症中。在血液肿瘤方面，KitePharma正在研究其他B细胞恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤的细胞疗法，包括套细胞淋巴瘤(MCL)、成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、滤泡和边缘区淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在实体瘤方面，KitePharma在研究和开发TCR构建体，以识别实体瘤癌细胞内的靶标，例如人乳头瘤病*(HPV)相关癌症。当前的CAR-T产品是个性化产品，时间长、高成本且产量不高，为了克服这些挑战，KitePharma正在使用基因编辑技术开发通用型CAR-T细胞产品。图1.KitePharmaPepline
关于阿基仑赛注射液（Yescarta）
上市的阿基仑赛注射液（奕凯达?，AxicabtageneCiloleucel，美国商品名Yescarta?）是美国KitePharma开发的基于CD19靶点的CAR-T细胞免疫治疗产品，经技术转移并拟在中国境内进行本地化生产，并获得在中国大陆、香港特别行*区和澳门特别行*区的技术及商业化权利。
-10-18Yescarta?获得FDA批准上市，用于复发难治性大B细胞淋巴瘤患者的治疗，是FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物；Yescarta?于-08-27在欧洲获批准上市；-10在加拿大批准上市；-06在中国上市，用于治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
淋巴瘤作为发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一，其在总体癌症发病中已位居第八。恶性淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，后者更为多见，年中国新发NHL病人例。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）属于NHL，约占所有成人NHL的30%～40%，是目前发病率增长速度最快的恶性肿瘤。有研究表明，40%-50%的DLBCL患者初始治疗后疾病将进展到复发或难治，73%的复发/难治性患者接受二线及后线治疗也无法获得缓解。一项对例复发/难治性DLBCL患者进行的汇总分析结果显示，中位总生存期仅有6.3个月。复发/难治性DLBCL患者治疗结局较差，而CAR-T免疫疗法的问世为复发难治DLBCL的治疗带来重大转变。
ZUMA-1数据显示，使用Yescarta?的患者最佳总缓解率83%、完全缓解率58%，4年总生存率达44%,而复发或难治性DLBCL患者接受化疗的生存期仅为6个月。且在经过Yescarta?治疗达到完全缓解后，Yescarta的疗效可以持续，显著提高了患者总生存期以及生活质量。但该治疗也并非完美，产生过CRS和神经*性致死病例且52%的患者发生了严重的不良反应。
Yescarta?全球销售额平稳增长，即便在疫情的影响下，年也创造了5.63亿美元的销售额，较年增长了1.07亿美元，同比增长23.5%。
图2.Yescarta全球销售额（亿美元）
关于CAR-T细胞治疗
根据年WHO癌症报告，全世界六分之一的死亡由癌症引起。年全球新发癌症万例，总死亡万例，其中中国新发癌症万例，总死亡万例。目前人们已经发展了多种对抗癌症的方式，除了手术，放化疗和小分子靶向与抗体药外，以CAR-T为代表的细胞疗法作为肿瘤治疗新秀也逐渐走进了人们的视野，且在血液肿瘤的治疗中已经取得了不错的治疗效果。
01
CAR-T的结构和原理
CAR-T细胞中包含CAR和T两部分：
T是淋巴细胞的一种，可以有效的杀灭人体里的肿瘤细胞、衰老细胞、异性细胞等。正常人每天也会产生数千个肿瘤细胞，但由于T细胞活性强数量多，足以对抗这些肿瘤细胞。而肿瘤患者的T细胞数量减少或活性降低，不足以对抗快速增长的肿瘤细胞，继而患上癌症。
CAR的部分是人为加上去的嵌合抗原受体，可以让T细胞快速精准的找到肿瘤细胞。经过CAR修饰后的T细胞不需要抗原处理和递呈就可以直接识别肿瘤相关抗原，当接触到肿瘤细胞后会迅速的被激活并大量增殖，且释放多种细胞因子增强T细胞的抗肿瘤效应。CAR在结构上包含抗原结合区、跨膜区、胞内信号区三个部分，其中抗原识别域一般由scFv组成，用于结合肿瘤相关抗原；而细胞内信号区则是激活T细胞所必需的。
图3.CAR的组成
CAR的部分直接影响CAR-T治疗的有效性，从第一代不含共同刺激区的CAR；到第二代加上一个共同刺激因子的CAR；到第三代加上两个共同刺激因子的CAR；到第四代可以在与抗原结合时能释放改造基因的产品到肿瘤组织中的CAR；到第五代可以突破个体限制，制备通用的CAR-T，通过改变CAR的结构，CAR-T正向着更安全、更有效、适应症更多、可以批量生产、更便宜等方向发展。目前上市的CAR-T产品均属于二代CAR-T，而如今CAR-T技术实际已经发展到了第五代。
表1.五代CAR-T疗法的特点
02
CAR-T的治疗流程
CAR-T治疗的流程可以简单描述为从患者身上提取T细胞；在实验室中对收集到的细胞进行分离，将粒细胞、红细胞、抗凝剂等去掉，获得尽可能多的T细胞；激活T细胞并对其改造，以表达成为CAR的特异分子受体，使其能够识别特定的抗原；体外CAR-T细胞扩增；冷冻存储；用化疗等方法减少患者体内肿瘤细胞数量达到“清淋”程度；最后再将修饰过扩增后的T细胞输入回人体。整个制造周期一般需要2～4周。具体流程可以参考下图：
图4.CAR-T治疗的流程
03
靶点的选择
靶点的选择对于CAR-T十分重要，不仅决定了它的适用症也影响着CAR-T的安全性和有效性。在血液恶性肿瘤方面研究比较多的靶点有CD19、CD22、CD20、ROR1、BCMA、CD、CD33、CD、LeY等，其中CD19是热门靶点，全球上市的5款CAR-T细胞治疗中，有4款选择了CD19靶点，其中包括Yescarta?。在实体瘤方面，涉及的靶点包括PSMA、Mesothelin、FAP、EGFRvIII、EGFR、CEA、CD、GD2、Glypican3、HER2、IL-13等。靶点的选择应遵循在抗原细胞高表达，在正常细胞低表达或不表达。寻找更优的靶点是CAR-T的重要方向。
表2.靶点汇总
04
CAR-T治疗的相关*性
CAR-T治疗中存在一些相关*性，优化其安全性是CAR-T改进的趋势。下表汇总了CAR-T治疗中的相关*性：
表3.CAR-T治疗的相关*性
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CAR-T治疗和其他药物的优劣势比较
CAR-T治疗有着效果持久、不需要频繁给药、靶向特定抗原、缓解率显著提高等优点，也有着制备时间长、制备过程复杂、治疗费用高昂、无法大规模生产等弊端。CAR-T的劣势也预示了其改进和发展方式，如寻求第五代通用型CAR-T细胞就是为了解决制备时间长、制备复杂、无法批量生产的问题。
表4.CAR-T和其他药相比的优劣势
06
CAR-T的头部企业
国外头部企业
Novartis
Novartis成立于1年，是一家国际性制药及生物技术公司，由Ciba-Geigy和Sandoz合并而成，总部位于瑞士巴塞尔。其核心业务涉及各种专利药、非专利药、消费者保健、眼睛护理及动物保健等领域。年，Novartis与CAR-T细胞治疗的领头羊宾夕法尼亚大学合作，斥资20Mn建立实验室开始了CAR-T的研发。公司核心品种CTL于年获得FDA突破性药物认证，-03-29获得FDA的优先审评资格。公司年初表示正专注于第二代免疫治疗药物的研发，正快速推进18个检查点及其它新靶点药物的研究。
KitePharma
KitePharma成立于年，是一家致力于新型肿瘤免疫治疗的生物制药公司，总部位于加州SantaMonica。KitePharma是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的制药公司，与美国国家癌症研究所（NCI）与NIH都建立了广泛的合作关系。KitePharma主要有CAR-T与TCR-T两个系列产品。年KitePharma将核心品种KTE-C19的日本市场权利转让给第一三共，并在年初与复星医药成立合资公司——复星凯特生物；-08，被GileadSciences以每股的价格，共计11.9Bn的价格收购。
表5.KitePharm在研产品
Juno
Juno成立于年，是由FredHutchinson癌症中心、斯隆-凯特琳癌症中心以及西雅图儿童研究机构合作成立的生物制药企业，总部位于美国华盛顿州西雅图。公司最初以CD19靶向的CAR-T产品为主：JCAR、JCAR与JCAR，主要针对血液肿瘤。原本进展最快、有希望成为Juno第一个上市的CAR-T产品JCAR，因治疗过程中出现多名患者脑水肿死亡被FDA叫停，-03Juno正式宣布终止JCAR的II期临床试验。除血液肿瘤外，Juno还有多个产品针对实体瘤的治疗，如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌等临床试验均已进入临床1期。因JTC这一关键临床的失败，Juno进度已落后于竞争对手Novartis与KitePharm。目前Juno进展最快的品种为JTCR，该产品已开展针对急性髓性白血病、非小细胞肺癌、间皮瘤三个适应症的Ⅰ／Ⅱ期临床试验。-04，药明康德与Juno合作成立上海药明巨诺生物科技，在国内推进细胞免疫疗法。
表6.Juno在研产品
Cellectics
Cellectics成立于年，总部位于法国巴黎，是异体T细胞治疗平台的领跑者。最初Cellectics主要从事基于大范围核酸酶的基因编辑，随着CRISPR基因编辑技术的问世，Cellectics一度接近破产。但随后公司将业务转向CAR-T细胞治疗，利用公司的TALEN技术敲除了CAR-T细胞的TCR和CD52基因，消除组织相容性问题，在通用型CAR-T的基础上向前迈出了重要一步。2-03，Cellectis在Nasdaq启动IPO，成功斩获Mn，融资金额仅次于基因编辑巨头Juno。目前，Cellectics已有2个产品进入临床Ⅰ期阶段，分别是UCART19与UCART，二者主要用于血液肿瘤的治疗。年，Cellectics先后与Servier和Pfizer展开合作，联合开发通用型CAR-T。Pfizer将拥有美国地区的销售权，Servier则负责全球其他地区的销售。目前Cellectics已取代Juno，与Novartis、KitePharma一起成为领跑全球CAR-T治疗的新“三巨头”国内头部企业据Clinicaltrials的统计，国内在进行的CAR-T临床试验超项，且国内CAR-T疗法临床及评审进展也在逐渐加速。在国内布局CAR-T的公司中靠前的有传奇生物、药名巨诺、复星凯特及科济生物等。复星凯特公司与美国KitePharma达成合作，研发管线包括多个CAR-T/TCR-T临床阶段品种和早期创新研发项目；传奇生物拥有7款处于临床阶段的CAR-T细胞疗法，其中JNJ是传奇生物与强生联合的靶向BCMA的产品，有望在年上市；科济药业目前有四款处于临床阶段的CAR-T治疗，其中CT为靶向BCMA的产品，处于临床Ⅱ/Ⅲ期有望成为安全性最高的BCMA-CART产品；药明巨诺的JWCAR获得“优先评审+突破性药物”评审资格。
表7.国内典型企业在研产品
引用资料
[1]国家药品监督管理局
[2]复星凯特
