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今天分享的书籍是《破天机》。
作者詹尼佛·A·杜德娜，博士，加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系、化学系教授，霍华德·休斯医学研究所研究员，劳伦斯·伯克利国家实验室分子生物物理学与整合生物成像部研究员。她是RNA与蛋白质生物化学、CRISPR生物学与基因组工程方面的世界级专家，美国科学院、美国艺术与科学院院士。
塞缪尔·H·斯坦伯格，博士，生物化学家，哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系助理教授，曾发表过多篇关于CRISPR技术的高影响力论文。现居纽约。
本书分为上下两篇，上篇介绍了CRISPR基因编辑技术的诞生过程和技术原理，下篇则主要讨论了作者对基因编辑技术未来应用的看法。通过围绕CRISPR基因编辑技术进行论述，作者向读者展示了生命的天机是如何被科学家们参破的，以及“破天机”对人类未来的重大意义。
01、了解基因编辑
基因编辑的原理和意义到底是怎么回事？CRISPR技术又是如何诞生的？我们知道，人类很多疾病的出现，并不是身体的某个部位受了损伤，而是细胞里的基因出了问题。
比如，有一种叫WHIM综合征的罕见遗传病，它的起因就是人的基因里出现了一处小错误。人的基因是细胞核里双螺旋形状的DNA，DNA的基本组成单位是4种脱氧核糖核酸分子，这四种分子因为其中一个叫“碱基”的组成部分有所不同，在生物学里分别用英文字母A、G、T、C表示，每两个脱氧核糖核酸通过碱基配对形成一对，左右相互延伸就成了DNA双螺旋长链。人体内的基因，有大约32亿个碱基对，而WHIM综合征，就是因为其中1个碱基对发生了错误变异，导致患者特别容易被“人乳头瘤病*”（HPV病*）感染，最终患上癌症。当然，除了WHIM综合征，还有其他大量疾病，比如镰刀型细胞贫血症、乙型地中海贫血症等，都是由人体基因的错误改变引发的。
要想根治这些疾病，很显然需要从基因层面入手，修复患者体内的错误基因，这就是人们对基因编辑的最迫切需求。那我们该怎么修改基因呢？细胞本来就无比微小，基因又只是细胞里的一系列分子，显然，我们不可能在宏观层面对基因进行任何操作。微观问题只能用微观手段来解决，科学家们为此做了很多尝试。
病*不能独立生存，只能寄生在细胞里才能生存和繁衍，具体方式就是病*先进入宿主的细胞，然后通过巧妙的手段，把自己的DNA注射进入宿主的DNA，借助细胞完成自己的生命活动。病*在亿万年的时间里，早就摸透了细胞的各种弱点，非常擅长这套把戏。所以，在20世纪70年代，科学家们就开始尝试通过病*来改变细胞里的基因，把治疗性的基因先引入到病*的基因，再借助病*之手，转移到细胞的基因里。
这种方法确实成功过，但问题也有很多，比如，病*可能会引发严重的免疫反应，而且病*把新的基因片段插到哪儿，也很难控制。插到不同位置，可能会有完全不同的效果，所以这种盲目的基因编辑，在实际应用中有很大的风险和局限。
所以，科学家们必须寻找新的基因编辑方法。经过不断摸索，科学家们逐渐找到一个可行的思路，那就是先确定要在基因的哪个位置进行编辑，然后在这个位置上先把基因给切开，再提供需要替换的新基因片段。在这种情况下，细胞就会自动把新旧片段连接在一起，这样我们就能控制基因编辑的具体位置了。为了做到这一点，科学家们需要发明一种基因操作工具，这套工具必须具备三个特点：第一是它要能识别特定的DNA序列，第二是能切开DNA双链，第三是它必须易于重新编辑，以便在不同的任务中识别不同的DNA序列。
在寻找这套工具的过程中，科学家们首先盯上了一种Ⅰ型内切酶，这种酶的效果很不错，它能切开DNA双链，而且，只有在准确识别18个连续的DNA碱基之后，才会开始剪切。这有点类似于特工执行任务前，需要先核对暗号。这个暗号的长度非常重要，它不能太简单，比如，如果内切酶识别的碱基数量只有6个，那么，人体基因里的32亿个碱基对，可能就存在着几十万个对应的剪切点，那就必然出错。而Ⅰ型内切酶让定位的精准度大大提高，所以，它确实有潜力成为一种优秀的基因编辑工具。
但是科学家们发现，Ⅰ型内切酶虽然能识别特定的DNA序列，也能切开DNA双链，但它无法重新编辑，也就是不满足基因操作工具的第三个必备特点。那怎么办呢？
于是，作者的CRISPR技术登场了。因为一次工作中的机缘巧合，作者从其他学者那里了解到CRISPR，这是一组英文单词的缩写，直译过来是“规律间隔成簇短回文重复序列”。简单来说，CRISPR是科学家们在细菌的基因里发现的一段DNA序列，这个序列很长，由很多重复片段和间隔片段组成。在这段序列里，也有很多完全一样的重复片段，这些重复片段中间，夹着长度相似但序列不同的间隔片段。经过研究发现，那些不同的间隔片段，竟然和很多病*的DNA片段完全吻合。而且，那些拥有CRISPR序列的细菌，和病*匹配的片段越多，它们被病*感染的概率就越小。这就暗示，CRISPR序列很可能和细菌抵抗病*的入侵有关。后来科学家们果然证明，在病*入侵细菌之后，细菌体内的CRISPR序列就会开始运转，制造出一条条和病*DNA配对的RNA（也就是核糖核酸）短链。这些RNA短链，能靶向锁定病*的DNA分子，并在切割酶的配合下，把它们切成碎片，这样就完成了自我防御。
CRISPR序列的作用原理，简单概括就是，病*要想入侵细菌，就要把自己的DNA分子注射到细菌体内，然后自我复制，而细菌为了对抗这一过程，就在自己的DNA分子里，记下病*DNA分子的样子，然后按图索骥，在遭到入侵时锁定入侵者的DNA，然后把这些DNA破坏掉。而且更强大的是，CRISPR序列还拥有记忆学习功能，当新型病*入侵细菌之后，细菌会记录下新的入侵者的DNA序列，添加到CRISPR序列里，这样下次面对这类病*，也就有了对抗能力。
同时，科学家还发现，只要细菌基因里有CRISPR序列，附近就一定会有另一个基因，这个基因被称作cas基因。实验证明，cas基因编码出的一系列蛋白质，和CRISPR序列的功能有密切关系，其中比较重要的是cas9蛋白质。这个蛋白质实际上是一种酶，它的主要功能是切开DNA双链。
作者的团队发现，cas9蛋白质要想发挥功能，需要和两种RNA分子密切配合，分别是CRISPR序列转录出的向导RNA分子，和另外一种协助RNA分子。具体工作原理，首先，CRISPR转录出的向导RNA分子会根据自己的特定序列，靶向锁定DNA上的特定位置，然后在协助RNA分子的作用下，cas9蛋白质会和向导RNA分子结合，把这个特定位置的DNA双链切断。
在这个过程中，向导RNA有点像导航系统，精确制导到要进行基因编辑的DNA位置，而cas9蛋白质则是火力系统，负责对DNA进行精确打击，协助RNA分子则负责把这两个系统连接在一起。而且，相比于Ⅰ型内切酶，这个系统的优势非常明显，那就是科学家们可以很轻松地编辑向导RNA分子的序列，这样一来，这套系统就能指哪儿打哪儿，让科学家们随心所欲地在需要的位置把基因切开。
在发现这个机制之后，为了更方便地应用，作者的团队又开动脑筋，巧妙地把向导RNA分子和协助RNA分子连接起来，形成了一种新的向导RNA分子，由它负责定位，cas9蛋白质负责切割，简单高效。作者把这种基因编辑工具命名为CRISPR-Cas9基因编辑技术，简称CRISPR技术。
年这项技术诞生之后，迅速在基因编辑领域引起巨大轰动，因为它功能强大，价格低廉，使用方便，让基因编辑的可行性大大提升。在此之前，基因编辑工具设计复杂，成功率很低，而且价格昂贵，所以很难推广使用。但CRISPR技术可以很轻松地设计出便利的基因编辑工具，整个过程只需要几天时间，而且不需要额外培训。过去需要多年实验室训练才能完成的工作，如今只要一个高中生就能胜任了。有专家推测，现在建立一个CRISPR基因编辑实验室，只需要花不到美元。这一次，基因编辑的大门，真正地向人类敞开了。
02、我们该如何看待和应用基因编辑技术
科学是一把双刃剑，既有创造力，也有破坏力。所以，为了更好地造福人类，我们该如何看待和应用基因编辑技术呢？基因编辑技术让人类有能力按照自己的意志，改写任何生物的基因。比如植物、动物和人类的。
我们知道，人们制造转基因作物的初衷是好的，比如抗击病虫害，提高农作物产量，更好地满足人类的农产品需求。
比如，科学家们陆续制造出了免疫白粉病的小麦、反式脂肪酸含量更低的大豆，还有能抵抗棉铃虫的棉花，等等。这些转基因作物性能优异，一经推出就很快占领市场。截至年，美国92%的玉米和94%的大豆，都是转基因作物。虽然优势明显，每年都有数以亿计的人吃下转基因作物，而且没出现过什么问题，但转基因作物的安全性仍然饱受质疑，比如有调查显示，60%的美国人认为转基因作物不安全。而且，相比于转基因植物，公众对转基因动物的接受程度更低。
比如，在美国获准上市的第一种转基因动物，是一种转基因三文鱼，这种三文鱼在被基因编辑之后，分泌的生长激素更多，生长周期只有原来的一半，而且营养成分也完全相同，但即便如此，转基因三文鱼还是受到严厉抵制，有人把它称为“怪兽鱼”。根据《纽约时报》的调查，有75%的受访人员表示拒绝食用这种转基因鱼。虽然现在科学家们已经制造出了瘦肉含量更高的转基因猪，羊毛长度更长的转基因山羊，但可以想象，这些转基因动物的社会接受度都不会很高。
那么，作为基因领域的顶尖科学家，作者是如何看待转基因植物和动物的呢？她认为，实际上，几乎我们吃的每种食物，它们的基因型都被人为改造过，比如，选育种子和配种时用的随机诱变技术和杂交技术，本质上都是在按照人类需求改变动植物的基因型。从这个意义上说，以CRISPR为代表的转基因技术，和以往的传统育种手段，在本质上没有什么区别。
所以，作者对转基因植物和动物的未来应用，抱有乐观的态度。她认为，未来人类肯定还需要解决很多问题，来确保基因编辑技术应用在动植物身上的绝对安全，但人们肯定有智慧去解决这些问题。很显然，今天我们对转基因动植物安全性的争论不会轻易停止，但未来，它们造福人类的历史趋势是很明显的。
比如，在美国，现在有大约12.4万人在等待器官移植，但每年只有2.8万人能获得移植器官，大量病人在等待器官的过程中死去，缺乏器官供体是一个很现实的问题。科学家们设想，通过基因编辑技术，人类或许可以改造猪的基因，让猪生长出可以供人类使用的器官。而且，这项技术目前已经有了初步成果，科学家们把经过基因改造的猪作为移植器官的供体，一颗移植肾脏在狒狒体内维持了6个月，一颗移植心脏在另一只狒狒体内维持了2年半。目前，这个领域已经吸引了大量投资。所以，如果基因编辑技术真的能拯救人类的生命，提供宝贵的移植器官，那我们真的很难拒绝它。
那么我们该如何看待基因编辑技术在人体上的应用呢？基因编辑应用于人体，最直接的方式是治病。
比如，最有希望通过CRISPR疗法根治的一种遗传病是乙型地中海贫血症，这种疾病虽然能通过骨髓移植根治，但患者一般很难找到配型吻合而且愿意捐献骨髓的供体，而基因编辑就能解决这个问题。医生只要从患者体内分离出干细胞，利用CRISPR技术修复干细胞中的乙型球蛋白基因，然后把编辑过基因的细胞输回患者体内，患者就能分化出正常的血红细胞，而且，因为供体和受体都是自己，患者在整个过程都不会出现免疫排斥问题，这就为很多人带来了生命的希望。除了遗传病，基因编辑技术还可能帮助我们攻克癌症。为了消灭体内的癌细胞，我们可以通过基因编辑，制造出一种特殊的T细胞，这种新型T细胞里引入了一种新的基因，它可以帮助T细胞识别、靶向锁定最终消灭癌细胞，从而治疗人的癌症。这项技术目前还在探索之中，不过，年就有科研机构在一名女婴身上使用过这项技术，通过向女婴体内输入经过基因编辑的T细胞，成功让女婴的白血病得到好转。可以说，基因编辑在医学领域有着巨大的使用潜力，但我们也要清醒地认识到，这项技术离成熟应用还有很长的距离。比如，基因编辑的准确性并不能达到%，一旦失败，潜在的风险很大。在CRISPR技术中，向导RNA能识别20个碱基长度的特定DNA片段，但科学家们发现，这种识别不是绝对准确的，如果一个相似的片段只有一两个碱基不同，CRISPR很可能就会错误识别，进行错误的切割，这种现象被称为脱靶效应。一般来说，脱靶效应是一个很普遍的医学现象，比如看看各种药品的说明书，基本上都会标注副作用。但基因编辑的脱靶效应格外危险，毕竟普通药物的副作用在停药后就会结束，但基因编辑一旦脱靶，对基因造成的改变就永远无法挽回了。
除了脱靶效应，人类对各个基因的作用和影响，了解得也很有限。很多疾病的成因非常复杂，可能是遗传变异和环境因素的综合产物，单纯编辑基因不一定有效果。更何况基因编辑还存在次级效应，可能带来很多意想不到的复杂后果。
比如，修改人体的CCR5基因，理论上会增强人对艾滋病的抵抗力，但同时也会增加人患上西尼罗河病的风险；虽然有的基因会增加人患上阿尔茨海默病的风险，但研究显示，这些基因也会提高人在年轻时的认知能力。面对基因编辑的复杂后果，该如何进行取舍？如何判断风险？仍然需要社会各界进行深入思考。
如果说基因编辑应用在医疗方面，还能被大多数人接受的话，那么，将它应用在人类胚胎上，试图去修改人类后代的基因型，则还处在伦理的禁区。实际上，科学家们已经编辑了大量其他生物的胚胎基因，所以基因编辑人体胚胎，在技术上其实已经不存在问题了。正如我们都知道的，南方科技大学原副教授贺建奎，就是因为违规对人体胚胎进行了基因编辑，诞下了两名女婴，引发了社会各界的严厉批评和反对，他本人也因此获刑入狱。
目前，社会各界都一致同意禁止基因编辑人类胚胎细胞，主要是因为还有大量伦理问题没有被解决。首先，如果我们真的对人类胚胎细胞进行基因编辑，那么，人们肯定就不满足于仅仅把有害的基因改变成正常基因，而会进一步想把它变成更优秀的基因。所以，不管一开始人与人之间的基因差距有多小，能负担得起基因改造的富裕阶层，肯定会让自己的后代拥有更优秀的基因，这不可避免地会带来阶层固化和基因固化，未来的有钱人会活得更长，体能更好，大脑更聪明。如果这种改变持续的时间足够长，那富人和穷人还是同一种生物吗？这会带来严重的、不可逾越的社会不公。
作者说，在未来，基因编辑人类胚胎细胞是肯定会发生的，问题只在于何时发生，还有如何发生。一方面，基因编辑的成功率会随着技术的改进不断提升，迟早会达到%的准确率，这就能避免技术上的风险；另一方面，我们每个人在生命之初，其实都会携带从父母生殖细胞中继承的50-个基因突变，而且在人体内，平均每秒钟都会出现上百万个突变，所以人体基因的改变其实是一种常见的自然现象，基因编辑只是让这种改变有了方向性。所以她认为，未来的父母有权利使用CRISPR技术来生出更健康的孩子，只要这个过程是安全的，而且不偏袒少数群体。
