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#癌症#
表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是最早和癌症建立联系的细胞表面受体之一。近二十年来，随着基因测序技术的发展，越来越多的EGFR突变在不同癌症种类中被发现。这些新型EGFR突变的发现不仅推进了对细胞信号传导机制的研究，还成功指导了癌症靶向药的研发（例如cetuximab,gefitnib,erlotinib,和osimertinib）。
EGFR的激活机制可以用一个简单的“开关”模型来解释：配体诱导二聚化（Ligand-induceddimerization）。即EGFR在结合配体后的二聚体状态下“开启”，激活并传导外部信号；而在单体状态下则“关闭”，不传导信号。然而更为复杂的是，EGFR可以被七个配体激活，并可以通过同一个受体来传导不同的细胞信号。这就要求受体拥有区分不同配体（Liganddiscrimination）的能力和传导偏向性信号（Biasedsignaling）的激活机制。
年，MarkLemmon课题组在Cell杂志上发表了解释EGFR传导偏向性信号的一个机制。他们发现EGFR的胞外区域（Extracellularregion）可以根据不同配体，采用不同二聚体结构。不同的胞外结构可以让EGFR二聚体在细胞表面有不同的对应强度和激活时长，从而传导不同的动力学信号（Signalingkinetics）以调节不同的细胞功能。比如，EGF配体诱导出对称的、高强度的EGFR二聚体，可刺激细胞生长繁殖信号；Epiregulin（EREG）配体诱导出不对称的、低强度的EGFR二聚体，可刺激细胞分化信号。EGFR可以传导偏向性信号的原因之一，就是可以调控这个“开关”的结构和强弱。同年，类似EGFR的其他受体也相继在Cell杂志上被报道具有传导偏向性信号的能力：例如ChristopherGarcia组报道的c-Kit受体和DarylKlein组报道的EPO受体。有趣的是，EGFR控制胞外结构是否对称的区域，正巧是EGFR在胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）中突变的位点。EGFR在GBM里的突变几乎全部在受体的胞外区域，并占全部GBM病例的约24%。然而EGFR抑制剂对GBM的临床治疗效果一直表现平平，这些突变体成为了临床药物开发的难题。
年2月9日，美国耶鲁大学药理系MarkLemmon课题组的博士生胡淳以单独一作的身份在Nature发表题为GlioblastomamutationsalterEGFRstructuretopreventligandbias的研究性论文。该论文研究结果显示，GBM突变体通过改变EGFR胞外结构，损害其区分不同配体及其传导偏向性信号的功能。
他们首先在细胞实验中发现，GBM突变的EGFR无法区分EGF和EREG这两个配体的细胞信号。通过生化实验，他们发现这些在本应在不同配体刺激下有不同强度的EGFR二聚体，都转变成了像EGF刺激形成的高强度二聚体。通过X射线结晶结构（X-raycrystalstructure），他们发现R84K突变体让EREG配体诱导的EGFR二聚体结构对称化、强度变高，与EGF诱导的结构趋同。最后，他们发现AV突变体呈现出一个全新的结构来强化不对称EGFR二聚体。这个EGFR突变体结构和年12月NataliaJura课题组在Nature发表的Her2-Her3突变二聚体结构在概念上是一致的。
这项工作进一步证明了EGFR传导偏向性信号的功能和重要性。由于GBM突变的位点正是EGFR调控区分配体的关键区域，这损害了受体传导偏向性信号的功能。这样，癌症突变体的作用机制就不仅局限于直接刺激受体活性（例如EGFR在肺癌中的突变），也可以通过改变信号的偏向性来决定细胞的命运。在GBM中，这样的癌症突变的作用机制可以损害EREG等配体正常分化祖细胞（Progenitorcell）的信号，从而增大了癌变干细胞群的可能。这种新的癌症作用机制的发现，也为新一代EGFR和其他酪氨酸激酶受体（Receptortyrosinekinase）抑制剂的研发提供了全新思路：除了直接抑制靶点活性之外，通过合适的药物改变或者纠正错误的信号传导也能成为治疗癌症的新方法。
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