中药复方新药组方设计思路与方法
[摘要]中药复方新药在中药新药研发中占有十分重要的位置，是中医辨证论治的最佳载体，是中药新药研发的主要形式。虽然复方的来源途径比较多，但能否成为新药，复方组成的必要性、合理性、科学性则成为中药复方新药研发的关键。该文针对中药复方新药的组方设计的关键问题，从中药复方新药的来源、分类、组方设计等方面进行论述，为中药复方新药的研发提供有益的参考。
中国论文
[关键词]中药复方;组方设计;新药研发
Drug design ideas and methods of Chinese herb prescriptions
REN Jun-guo， LIU Jian-xun*
（Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences，
Beijing Key Laboratory of Pharmacology of Chinese Materia， Beijing 100091， China）
[Abstract]The new drug of Chinese herbal prescription， which is the best carrier for the syndrome differentiation and treatment of Chinese medicine and is the main form of the new drug research and development， plays a very important role in the new drug research and development. Although there are many sources of the prescriptions， whether it can become a new drug， the necessity， rationality and science of the prescriptions are the key to develop the new this article， aiming at the key issues in prescriptions design， the source， classification， composition design of new drug of Chinese herbal prescriptions are discussed， and provide a useful reference for research and development of new drugs.
[Key words]Chinese herbal prescription; prescription design; new drug research and development
doi：10.4268/cjcmm
中药复方是中医临床用药的主要形式，也是中药复方新药研发的源泉。从目前中药新药的研发的现状来看，由于中药复方新药不仅体现了中医辨证论治的特点，还与国际上新药研发的“鸡尾酒疗法” sup [1] /sup 或“固定剂量组合” sup [2] /sup 的研发趋势一致，中药复方新药的研发在中药新药领域占据着比较大的比例，据统计，占2008―2013年中药新药注册数量的85.76% sup [3] /sup 。2008年国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的《中药注册管理补充规定》第5条规定：中药复方制剂应在中医药理论指导下组方，其处方组成包括中药饮片（药材）、提取物、有效部位及有效成分 sup [4] /sup 。因此，中药复方新药的关键是组方，即如何在中医药理论指导下，组成一个有效、安全、质量可控的复方，则成为中药复方新药研发的关键科学问题。
1中药复方新药的分类
目前，有关中药复方新药的分类有许多种不同的提法，其主要的是2002年SFDA颁布的《中药、天然药物分类及申报资料要求》中的注册分类标准，在实际研发过程中，也有专家学者根据中药复方新药的某种特点提出了新的分类方法。
1.1SFDA中药复方新药注册分类2002年SFDA颁布的《中药、天然药物分类及申报资料要求》中明确指出复方新药主要指“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂” sup [5] /sup ，主要包括3类：①传统中药复方制剂;②现代中药复方制剂;③天然药物复方制剂。由于③完全脱离了传统中医药学的理论指导，中药只是作为活性物质的来源，该类复方已失去了中药的内涵，因此，仅①和②属于中药复方新药的范畴。
传统中药复方制剂是指在中医药理论指导下的组方，如古方、经典方、经验方等，其功能主治用传统中医术语表述，药材必须具有法定标准，其主治病证必须是国家中成药标准中未收载的，并以传统工艺（保持传统的治疗疾病的物质基础不变的工艺）制成的复方制剂。
现代中药复方制剂是指在中医药理论指导下组方，功能主治用现代医学术语表述，药材可以是传统或非传统药材，且以非传统工艺制成的复方制剂。其中非传统药材包括天然药物、有效成分或化学药品。
1.2依据主治的中药复方新药分类辨证论治、病证结合是目前中医临床治疗疾病的主要模式，相应产生了以证候为主或病证结合为主的2种中药复方组方方法，反映在中药复方新药研发上，就形成了根据主治的不同，形成了中药复方新药的分类方法。主要有证候中药复方新药和病证结合中药复方新药2种 sup [6] /sup 。 证候中药复方制剂（新药）是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。
病证结合中药复方制剂（新药）是指中医药理论指导下，结合现代医药学理论，针对现代医学的疾病与中医的证候为治疗对象的中药复方制剂，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。
1.3依据药效成分组成的中药复方新药分类中药复方发挥药效的物质基础是其组成中药含有的与其主治相关的有效成分，由于中药复方新药的提取、制剂工艺不同，中药复方新药所含的有效成分的种类与含量存在明显的差异，据此，有学者在组分中药的基础上提出复方组分中药的概念，其他则与此区分。
第418次香山科学会议“组分中药研讨会”上对组分中药的定义是：组分中药是指以中医药理论为基础，遵循中药方剂的配伍理论与原则，由有效组分或有效部位配伍而成的现代中药 sup [7] /sup 。可以是单味药的组分，也可以是复方的组分。复方组分中药则是将2种或多种中药材的有效组分提取出来，在中医药理论指导下，将这些有效组分组方配伍并制备成复方中药制剂 sup [8] /sup 。由于组分中药的药效成分基本明确，作用机制相对清楚，临床适应症比较确切，而且针对性强、安全有效，质量可控，成为中药复方新药的一个新的研究方向。
2中药复方新药的组方来源
中药复方新药的组方来源途径比较多，但分析归纳后，主要有以下几种：有些来源于古方、经典方，有些源于中医临床应用经验的验方，有些源于药理研究的科研方等。
2.1源于古方、经典方的中药复方制剂古方、经典方是指数千年来中医临床所沿用的经典方、古方，该类复方有长期临床应用的历史和经验，其疗效相对确切，但其临床应用多是加减方，固定组成的古方、经典方的临床疗效仍有待确证。
2.2源于验方的中药复方制剂验方是指中医临床实践检验的确有疗效的复方，有些是在古方的基础上化裁而来，有些是祖传经验方，有些在是中医药理论指导下并经临床应用的基础上组成的经验方。此类处方的有效性有一定的临床应用基础，但临床验方的组成不确定，中药的剂量变化浮动较大。
2.3源于科研方的中药复方制剂此类复方多是指在中药有效部位（有效成分）的研究基础上，依据现代药理学的研究成果，结合疾病发病机制的研究进展进行的组方。此类处方的组方依据多缺乏中医药理论及临床应用经验的支持。
2.4源于数据挖掘的中药复方制剂此类复方主要是指采用数据挖掘技术，对数据库中名老中医医案、验方、古方等进行数据挖掘，从数据中寻找复方的组方配伍规律，确定相应的复方。此类处方的组方多缺乏临床应用经验与实验数据的支持。
3中药复方新药组方设计思路
中药复方新药的最大特点就是配伍，就是体现“方有合群之妙用”，就是减毒、增效。因此，中药复方新药组方设计就是在中医药理论指导下，结合现代医学理论，在中医古方、经典方、验方、科研方等不同复方来源的基础上，以中药复方新药的研发为导向，发现并优化中药复方，最终得到新的有效的中药复方，为下一步的新药研发奠定良好的基础。
为此，作者在中药复方新药的研发过程中，依据中医临床理、法、药、方的辨证论治过程，提出了中药复方新药组方设计的思路 sup [9] /sup ，见图1。此研究思路，不仅适用传统的中药复方新药，也适用于现代中药复方新药，对于复方组分中药同样适合。
4中药复方新药组方设计方法
中药复方新药与其他新药研发一样，最关键的就是有效、安全、质量可控，在上述研究思路的指导下，笔者针对新药的具体要求，提出了几种中药复方新药组方的设计方法，具体如下。
4.1中医临床循证的中药组方设计近年来，中医循证医学的研究越来越多，但以中药新药为研究对象的研究多集中于中药新药的临床疗效评价（GCP）或中药上市后再评价，而以中药新药处方筛选优化为研究目标的中医临床循证医学研究比较少。作者所在团队在进行国家重大新药创制项目降糖消脂颗粒的研究中，以中医临床循证医学研究为指导，开展了中药处方-循证研究-组方优化等反复的临床组方筛选优化，建立了基于中医临床循证的中药新药组方的方法。此方法主要适合源于古方、经典方、验方的中药复方新药研发。
4.2中药药效循证的中药组方优化随着中药药理学研究的不断发展，通过正交设计、均匀设计等数理方法，以药效学指标为评价标准的中药组方优化的研究不断涌现。但此种研究技术多以单一或多目标的药理学指标为标准，忽视了中医药的理论特征，筛选优化的中药新药复方在动物实验中具有非常好的药效，但在临床试验中往往没有理想的结果。为此，以治疗冠心病痰瘀互结证的祛瘀化痰通脉颗粒的研发为范例，以中医药理论为指导，与中医临床紧密结合，以中药药效循证研究为手段，建立了以中药药效实验为主的中药组方优化方法 sup [9] /sup 。此方法主要适合源于数据挖掘、科研的中药复方新药研发。
4.3中医药生物信息学的中药组方优化生物信息学技术的飞速发展使中医药信息学的发展也进入了一个新的时期，以历代中医文献数据库、当代临床数据库、现代生物信息数据库等为数据源，采用关联规则、复杂络、复杂系统熵聚类等数据挖掘技术，研究中医组方用药规律、中药组方组效关系，开展中药组方优化研究，成为目前中药新药研究中的亮点 sup [] /sup 。但此类方法最大的缺点是虚拟技术，必须与临床、实验紧密结合，才能获得验证，同时，此类研究技术获得的组方太宽泛，目标性不强。
4.4靶位筛选的中药组方优化紧密结合中医临床用药规律，以病变部位为研究靶位，运用中药有效成分组织分布分析技术，发现进入靶位的中药有效成分，结合中医临床辨证论治理论，按照中药复方新药技术要求，依据中药组方原则组成候选复方，进一步结合药效学实验，开展中药组方优化研究，开展中药靶位筛选的组方优化研究 sup [12] /sup 。此法在作者所在团队承担的国家重大新药创制专项“基于靶位筛选的中药新药――通络清脑注射粉针的研发”得到了应用。 总之，中药复方新药作为中药新药研发的重要组成部分，是当前乃至今后中药新药研发的重点，它极大体现了中医的优势与特色。中药复方组方是中药复方新药研发的第一步，是决定中药复方新药研发成功与失败的关键。中药复方组方本身是一个复杂的系统工程，涉及中医临床、中药药理、中药化学、中药药代、生物信息学等多个学科，已经引起了人们的关注 sup [13] /sup 。今后，相信以中药复方新药研发为导向，不断创新思路，充分考虑中药复方的特点和我国中药复方新药的研究现状，以中医药理论为指导，结合现代医学理论，中药复方组方设计的研究会不断深入，必将进一步促进中药复方新药的研发。
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[张宁宁]