ClinicalTrialsCommunication
专/家/笔/谈
September，Vol1，No.1
专家简介
邓艳红
主任医师，肿瘤学博士生导师，博士后合作导师。医院院长助理、肿瘤中心主任、国家药物临床试验机构（GCP）中心主任。
曾留学美国西雅图FredHutchinson/华盛顿大学癌症研究中心，擅长结直肠癌、胃癌、胃肠间质瘤、食管癌、小肠癌、阑尾癌等消化肿瘤的免疫、靶向和化学治疗，研究方向为消化道肿瘤的药物敏感性和临床研究，所主导的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，在JCO、JAMA、LancetOncology、BJC、BMCcancer等杂志发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者28篇。
广东省特支计划青年拔尖人才、广东省医学杰出青年人才、CFDA国家核查员。主持和参与多项国家自然科学基金和广东省自然科学基金，获国家科技进步二等奖（第五），广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖-基础医学科研创新奖等。担任中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员、中国老年医学会肿瘤分会副会长、CSWOG结直肠癌专委会副主委、中国抗癌协会肿瘤支持治疗精准专委会常委等职务。
摘要
胃癌是中国常见的消化道恶性肿瘤，其发生是多因素综合作用的结果，呈高度异质性。近年来，晚期胃癌的化疗和靶向治疗已达瓶颈，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂，在胃癌治疗中表现出一定优势。目前，PD-1抑制剂已批准用于晚期胃癌的三线治疗，但在一、二线治疗中的价值有待明确，联合方案逐渐成为晚期胃癌免疫治疗研究热点。本文主要阐述免疫治疗联合化疗、联合免疫和联合靶向在晚期胃癌中的应用及预测疗效的生物标记物的进展,以期为胃癌的临床治疗提供参考。
主题词
晚期胃癌免疫治疗生物标志物免疫检查点抑制剂
中国是胃癌高发的地区，由于人口的基数大，中国胃癌的患者数占全球胃癌患者的42%，年中国胃癌新发病例45.6万，发病率居于恶性肿瘤的第三位，死亡率也是第三位[1]。尤其是晚期患者比例高达40%，晚期患者的5年生存率低于10%，中位生存时间不到12个月，严重威胁国人的健康[2]。
抗肿瘤药物治疗是晚期胃癌最重要的治疗手段。治疗胃癌的药物的发展也经历了化疗-靶向-免疫三个典型时代，胃癌的化疗年代一直持续了40余年，靶向治疗目前在国内获批的药物包括曲妥珠单抗和阿帕替尼，遗憾的是，HER2基因扩增在胃癌的比例低于10%，因此适合曲妥珠单抗的患者比例也低于10%[3]，另外90%的患者在一线和二线没有合适的靶向治疗。NATURE的一篇文章指出胃癌的扩增和缺失突变的占基因改变的70%，这种类型的改变往往导致更多的蛋白水平的变化，形成高度的异质性，而这种异质性是多数靶向药物在胃癌中的研发连连失败的主要原因。在胃癌中失败的靶向药物包括依维莫司、帕尼单抗、西妥昔单抗、拉帕替尼、厄洛替尼等等，使胃癌的靶向治疗的丰富性远低于肺癌等其他实体瘤。然而，免疫治疗可能给胃癌的药物治疗带来新的希望，本文拟对免疫治疗在胃癌中应用的现状和前景进行综述。
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免疫治疗在胃癌的三线治疗获批适应症
首先在胃癌中进行免疫治疗的尝试是韩国牵头的ATTRACTION2研究，在胃癌三线的治疗中比较纳武单抗单药和安慰剂进行比较，研究结果发现，纳武单抗能显著改善生存，尤其是10%左右达到有效缩小的患者，中位的生存时间高达26个月[4]，从而显示部分对免疫治疗敏感的患者，即使去到三线的治疗，仍然可能非常有效。KEYNOTE研究显示帕博利珠单抗也有在胃癌三线治疗中的数据，结果显示PD-L1CPS评分大于1的患者，能从单药的帕博利珠单抗中获益[5]。基于这两个研究，三线的PD-1治疗获批适应症。不过遗憾的是，临床实践中，胃癌患者接受三线治疗的比例非常低，另外，确实有效的人群也只有10%左右，还是有大量的患者并不能从三线的治疗中获益。免疫治疗向前线推进使用是必然的趋势。
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免疫治疗在胃癌二线治疗中的研究
第一个在胃癌二线开展的随机对照研究是KEYNOTE-，研究比较了帕博利珠单抗和紫杉醇二线治疗的疗效[6]，结果显示总体而言，帕博利珠单抗没有改善这些患者的OS和PFS，不过能够看出生存曲线在6个月后开始交叉，之后显示出优于化疗的趋势，且疗效与CPS评分的分数相关，分数越高疗效越好，在CPS大于10分的患者有生存优势。在二线的研究中，还有不少相关联合的探索，包括联合免疫和联合靶向治疗。CheckMate-研究探索了双免治疗，纳武单抗联合伊匹木单抗二线治疗胃癌的患者[7]，结果显示双免的联合能将二线治疗的有效率提高10%，在MSI-H的患者中更为显著的疗效提高，但是毒性也显著的增加，值得进一步探索。纳武单抗联合瑞戈非尼在二线以上的胃癌中患者的疗效，结果显示有效率44%，PFS5.8个月；纳武单抗联合雷莫芦单抗的研究显示，有效率26.7%，疾病控制率62.2%，PFS并不是特别长，但OS高达17个月，非常值得进一步研究。ASCOGI还报道了一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼的研究，结果显示疾病空置率高达%，有效率63%。这些探索的意义重大，为后续大型临床研究和一线治疗的联合治疗指出了方向。
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免疫治疗在胃癌一线中的研究
KEYNOTE-研究是首个在胃癌一线的大型随机对照临床研究，比较了帕博利珠单抗单药，或联合化疗与标准化疗的比较，在ASCO报告了初步结果显示，不论是单药PD-1治疗，还是PD-1联合化疗，均未显示出优于单纯化疗的结果。不过，在CPS大于1的患者中，帕博利珠单抗对比化疗达到了非劣效重点，而在大于10分的患者中，显示出优于化疗的结果，但是联合治疗组亚组分析也没有提示潜在优于单纯化疗。亚组分析的结果不能改变整个研究是阴性的结局，不过给未来的研究有两个关键的提示，一是可能选择合适的患者进行一线的研究更加能做出免疫治疗的优势，二是与PD-1配伍的化疗药物需要认真的考量，顺铂可能不是一个很好的搭档。后续还有众多的研究布局在胃癌的一线免疫联合化疗的，包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等。更加令人期待的是，双免的CheckMate研究，以及联合抗HER2治疗的KEYNOTE研究。
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胃癌免疫治疗潜在可用的标志物
目前有MSI/dMMR，EBV阳性、PD-L1CPS大于1、TMB大于10这几个标志物提示胃癌的免疫治疗有效，任何一个阳性，免疫治疗的疗效均有提高。最为突出的标志物是MSI和EBV，在韩国的一个研究中显示，EBV阳性患者对PD-1的反应率高达%[8]，MSI-H的患者有效率达40%，而且一旦有效维持的时间往往都超过1年。PD-L1CPS评分与疗效的关系在胃癌一线和二线的研究中均可看出。而帕博利珠单抗被批准于TMB大于10泛瘤种，一项特瑞普利单抗的研究也显示TMB大于10的患者疗效显著优于小于10的患者[9]。整体而言，EBV和MSI的比例低，而PD-L1和TMB在判读方面还有不少不一致的地方，给临床应用带来困扰，未来的发展方向包括在前瞻性的队列中验证标志物的作用，对PD-L1和TMB进行更好的标准化；多个标志物的模型可能取代单一的分子标志物；基因表达谱以及微生物组学与免疫治疗疗效的关系也有大量的研究在开展。
总之，晚期胃癌的药物治疗亟待改善，目前的药物治疗的疗效仍然难以改变12个月左右的总生存，期待免疫治疗能在单药、联合免疫、联合化疗、联合靶向治疗等方面和精准选择患者方面均有所突破，最终能显著改善晚期胃癌患者的生存。
[1]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersincountries[J].CACancerJClin,,68(6):-.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南(.V1)[M].
[3]BangYJ,VanCutsemE,FeyereislovaA,etal.Trastuzumabin