佰傲谷年生物工艺大会▲PD1/PDL1疗法的在最近几年临床开发中取得了巨大成功。目前全球共有十款PD-1/L1免疫检查点抑制剂获批，包括美国的六款和国产的四款（图1）。这些单抗疗法在17种不同的癌症类型中获得了近70项的FDA批准。
图1.批准上市的PD1/PDL1药物
尽管PD-1的临床成功率超过其他癌症治疗，但PD-1阻断有其自身的缺陷。很大一部分患者仍然对这种疗法没有响应。改进PD-1阻断疗法的关键疗法之一是开发联合疗法，以此来增强和扩大免疫检查点抑制的抗肿瘤活性。FDA目前也已经批准PD-1阻断剂与CTLA-4阻断剂或化疗的联合使用。
截至年9月，有项临床试验测试PD1/PDL1疗法。目前大部分的临床实验（近项）是在测试PD1/PDL1阻断剂与其他癌症疗法的联合方案，包括IO疗法、靶向疗法、化疗和放射疗法等组合疗法。联合疗法在过去三年中增加了两倍多，从个靶标增加到了个的联合靶标（图2）。图2.与PD1/PDL1的联合疗法的靶标
过去十年中，PD1/PDL1联合试验的趋势表明，化疗，CTLA4阻断剂和VEGF/VEGFR靶向治疗是研究最主要，最广泛的联合治疗策略（图3）。
图3.与PD1/PDL1的联合疗法试验的数量
根据统计的临床数量，化疗和PD1/PDL1联合治疗是目前研究最多的联合治疗策略。细胞毒性化疗药通过诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡(ICD)或通过启动免疫效应机制来刺激肿瘤特异性免疫反应。损伤相关分子模式(DAMP)的释放是细胞毒剂诱导ICD的关键机制。暴露在濒临死亡的肿瘤细胞表面的内质网伴侣蛋白钙网蛋白是一种“Eat-me”信号，可触发树突状细胞(DC)摄取肿瘤抗原。此外，死亡的肿瘤细胞释放出非组蛋白染色结合核蛋白HMGB1(高迁移率族蛋白B1)，并与树突状细胞上的Toll样受体4相互作用，刺激抗原处理和呈递给T细胞(“Find-Me”信号)。ATP的释放也是一个“找到我”的信号，导致树突状细胞中炎症体的激活，并由这些细胞产生促炎细胞因子。化疗也被证明可以减少免疫抑制细胞的数量和活性。几种细胞毒性化疗药物被发现可以减少髓系来源的抑制细胞的数量，这种抑制细胞在肿瘤和外周淋巴器官中都能介导免疫抑制。此外，化疗药物如环磷酰胺、铂类药物和紫杉烷类药物会耗尽循环调节性T(Treg)细胞或增加瘤内效应T细胞与Treg细胞的比率。
联合治疗另一个重要发展趋势是PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合应用。CTLA-4与T细胞共刺激分子CD28有关，也表达在T细胞表面，在那里它抑制T细胞激活的启动阶段。CTLA-4与CD28竞争结合抗原呈递细胞上的CD28配体，从而抑制T细胞活性。此外，Treg细胞结构性地表达CTLA-4。Ipilimumab是一种抗CTLA-4的单克隆抗体，可以阻断其抑制信号，从而促进T细胞的激活和对肿瘤细胞的免疫应答。CTLA-4对T细胞早期激活和分化的抑制主要发生在淋巴结，而PD-1主要在肿瘤微环境中调节T细胞效应功能。因此，PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断的结合被认为触发了治疗检查点抑制的互补机制（图4）。图4.PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合作用机制
PD-1/PD-L1抑制剂与VEGF/VEGFR的联合治疗近年来增速也十分之快。VEGF是一种血管生成因子。血管内皮生长因子是影响血管内皮细胞生长和存活的重要因子。虽然血管内皮生长因子抑制剂被用来阻止肿瘤微环境中的血管生成和/或血管通透性的正常化，但是血管内皮生长因子抑制剂也促进免疫细胞的分化和功能。此外，树突状细胞(DC)、巨噬细胞和淋巴细胞也表达某些类型的血管内皮生长因子受体，据报道，血管内皮生长因子信号可引起免疫抑制。这些关于血管内皮生长因子信号与免疫系统关系的初步研究表明，PD-1阻断与血管内皮生长因子抑制相结合有可能提高PD-1阻断的疗效。事实上，到目前为止，血管生成抑制和PD-1阻断相结合的临床试验结果也是有希望的。
根据过去一年开展的新试验的数量来看，未来感兴趣的新兴疗法可能在于与已批准的疗法(如PARP抑制剂)以及不断上升的IO靶点和制剂(如TIGIT、TGF-β、TLR、溶瘤病毒和癌症疫苗)的结合。小编总结
由于PD1/PDL1阻断剂单独疗法响应率的不高的问题，目前与PD1/PDL1阻断剂结合的联合疗法已经的占据了临床开发的主导地位。目前联合疗法领域已经从传统的使用化疗和CTLA4阻断的组合转向其他靶向方法，如血管生成靶向药物和新型IO-IO组合，以绕过或阻止PD1/PDL1疗效的耐药机制。虽然各种组合成功率仍有待证明，但我们相信随着未来临床组合疗法的百花齐放，癌症患者的响应率势必会有很大程度的提高。参考文献
1.CombinationstakecenterstageinPD/PDL1inhibitorclinicaltrials.2.CombinationtherapystrategiesforimprovingPD-1blockadeefficacy:aneweraincancerimmunotherapy.3.Landscapeof