8月28日，清华大学廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作，在国际肿瘤医学领域的顶级杂志CancerCell上发表文章《造血祖激酶1（HPK1）通过有效调控T细胞功能，成为T细胞免疫疗法的药物靶点》（HematopoieticProgenitorKinase1(HPK1)MediatesTCellDysfunctionandIsaDruggableTargetforTCell-BasedImmunotherapies），证实一种叫做造血祖细胞激酶1（HPK1）的细胞因子与T细胞衰竭直接相关。
图｜论文概要（来源：学术论文）
这被业内同行评价为肿瘤免疫治疗领域的一项重要工作。廖学斌教授告诉DeepTech：“我们对实验的结果非常满意。这项研究成果有希望克服T细胞衰竭，并且让攻克实体肿瘤成为可能。”
肿瘤（俗称癌症）是医学科学要攻克的最坚固堡垒，而免疫治疗则被认为是未来最有希望的主攻手段之一。要准确理解廖学斌等人工作的意义，我们有必要简单回顾肿瘤免疫治疗的发展史。
百年战争：免疫攻击VS肿瘤逃逸
或许很多人都难以相信，以激发免疫系统来对抗肿瘤，出现的时间比公众更熟悉的放疗和化疗都早得多。
稍微懂点医学基础知识的人都知道，人体组织一旦遭到外来物侵入，无论是细菌、病毒还是随着食物摄入的各种过敏原，免疫系统马上就会对它展开攻击。
一个半世纪之前，人类对于恶性肿瘤刚有初步认识的时候，就有科学家提出疑问：癌细胞尽管不算外来物，但毕竟与正常细胞有所不同，人体免疫系统是否也能识别并杀死它？
答案是肯定的。年，美国骨科医师威廉·科利往肿瘤病灶注射细菌以激活人体免疫反应，期望通过这种方式杀死癌细胞，这后来被人称为“科利毒素”疗法。这显然不是一种安全的方法，细菌感染可能会直接杀死病人，并且疗效很不稳定。改进的手段是通过加热对细菌灭活、减毒，据统计，确实有少数肿瘤患者的症状得到了缓解。
但这种原始的手段效果不佳。究其原因，由菌类激发的免疫反应毕竟不是专门针对癌细胞，杀灭作用有限。随后一个多世纪，科学家从各个角度寻找癌细胞独有的抗原，企图据此攻隙击弱、针对性杀死它。而选择的武器，则涵盖了各种免疫因子（抗体）和免疫细胞。其中最重要的一种，就是T淋巴细胞。
过程中科学家遇到第一个麻烦：癌细胞存在一种免疫逃逸机制。其表面有一些抑制性分子，会对免疫系统发出“别杀了我”的信号，癌细胞以此把自己化妆成健康细胞，从而躲过免疫系统攻击。
在这一背景下，CAR-T细胞被科学家提出并研发出来。
所谓CAR-T细胞，就是携带了具有“制导瞄点”功能的T细胞。“CAR”，就是通过基因工程在患者的T细胞上嵌入的“导航系统”，通过“CAR”的指引，T细胞就能找到癌细胞从而消灭它。
图｜CAR-T疗法示意图（来源：东方IC）
这一思路的诞生迄今已逾30年。科学家通过采集病人自身的免疫T细胞，经过体外修饰和培养，使其数量扩增，针对性杀伤功能增强，然后回输到患者体内，以杀灭血液及组织中的肿瘤细胞。
两大障碍：T细胞衰竭与细胞因子风暴
自年CAR-T概念被提出后，这一技术不断发展、改进。最早一代CAR-T细胞在体外实验中可以识别靶抗原并有效杀伤肿瘤细胞，但临床试验发现，CAR-T细胞在体内存活时间过短，回输3周后，外周血中即检测不到CAR-T细胞。这是因为CAR-T细胞会迅速衰竭。此后科学家以各种手段抑制T细胞衰竭，逐渐弥补CAR-T细胞随着时间延长数量减少的缺陷。
年，美国宾夕法尼亚州科学家卡尔·朱恩（CarlJune）教授使用改进后的CAR-T细胞治愈了急性淋巴性白血病女孩艾米莉（EmilyWhitehead）。彼时，患上白血病的艾米丽在经历16个月化疗之后，体内癌细胞死灰复燃。绝望之际，她接受了尚处在研究阶段的“CAR-T免疫疗法”的治疗。最终效果让所有人惊讶，艾米丽体内的癌细胞消失了。
图｜艾米莉（EmilyWhitehead）（来源：EmilyWhiteheadFoundation）
艾米莉由此成为首个CAR-T细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。年，《科学》杂志将这一免疫疗法评为十大科学突破之首。今年5月，艾米莉发布了最新照片：她的癌症已经消失8年。
CAR-T的成功似乎让全世界看到了战胜癌症的曙光。然而科学家却不这么看，因为艾米丽是一个幸运的特例，她的“成功”不可复制。
艾米丽被治愈至少避开了CAR-T疗法中的两大障碍。
首先，CAR-T疗法还无法突破实体瘤。Emily所患的是白血病，这是不幸中的万幸，否则CAR-T也帮不了她。
其次，她成功挺过了“细胞因子风暴”的危险期。细胞因子风暴是CAR-T疗法最严重的副作用，具体表现为免疫系统被激活到极限之后，会在杀灭包括病毒在内的外来物的同时，也对人体正常组织展开自杀式攻击，导致患者死亡。
究其根源，是T细胞衰竭导致CAR-T细胞疗法无法在实体瘤治疗领域取得突破。T细胞在面对实体瘤时，会因为抗原的持续刺激而分化为衰竭T细胞，最终停止工作。往病人体内注入T细胞时，数量太少且CAR-T细胞在体内容易衰竭，则起不到治疗效果；数量进一步增加，则引发细胞因子风暴。
因此，攻克T细胞衰竭问题，是提高CAR-T疗法疗效的关键。
揭示一种抑制免疫的激酶的作用机理
廖学斌课题组及其合作者的工作，正是针对T细胞衰竭问题。他们的论文证实，通过抑制造血祖细胞激酶1（HPK1）的作用，可以有效减缓T细胞衰竭、提高其抗肿瘤效应。
此前，科学家对于HPK1这种激酶在人体中的主要功能已经有较多研究。阿诺医药生命科学部负责人何南海博士告诉DeepTech：“HPK1激酶的作用可以简单地归纳为抑制免疫反应。”何南海博士是美国加州大学伯克利分校博士、索尔克研究所博士后，有着超过10年的分子生物学及生物化学的研究经验，擅长代谢及肿瘤免疫领域的靶点发现与验证。
而廖学斌及其合作者发表的这篇论文，则是进一步阐释了HPK1激酶抑制免疫反应的具体机理。
HPK1激酶是基因MAP4K1表达的产物。在研究初期，廖学斌团队发现，MAP4K1的表达与低级神经胶质瘤和肾透明细胞癌两种癌症患者存活期限有关，表达越低，存活时间越长。廖学斌由此对HPK1的作用机制产生了联想：HPK1是否通过调控T细胞的衰竭从而影响肿瘤病人的生存期？
图｜Ｔ细胞攻击癌细胞（来源：东方IC）
廖学斌课题组司静文博士在小鼠身上做了一系列实验。在实验设计中，对照组是没有做特殊处理的小鼠，而实验组则被敲除了MAP4K1基因，这意味着无法产生HPK1激酶。结果显示，实验组小鼠（无法产生HPK1）的肿瘤生长速度明显降低。
研究人员接着又清除了两组患癌小鼠的CD4+T、CD8+T和NK细胞（它们都属于高等动物体内最重要的免疫细胞），发现在敲除了MAP4K1基因的小鼠中，如果缺少CD4+T和CD8+T，抗肿瘤效果基本消失。
这说明，由HPK1介导的大多数免疫抑制作用都发生在T细胞内，通俗地讲，HPK1激酶是通过影响T细胞从而降低其抗癌效果的。由此很容易产生进一步联想：当CAR-T遇上HPK1，会发生什么？
廖学斌团队针对CAR-T细胞进行实验，发现敲除了MAP4K1基因的CAR-T细胞在培养过程中表现出了更慢的衰竭速度，而对照组则快速衰竭。与预期一致，实验组中小鼠肿瘤生长更缓慢，敲除HPK1增强了CAR-T细胞的持久性。
“清华廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作发表在CancerCell的论文进一步印证了HPK1在调节T细胞激活上的关键作用。这一方面为HPK1抑制剂用于实体瘤治疗提供了实验证据和理论支持，另一方面也揭示了HPK1抑制剂可能进一步与CAR-T疗法联用，以提高CAR-T在实体瘤方面的有效性，这对于HPK1抑制剂的开发和CAR-T疗法均具有重要的意义。”百济神州一位技术负责人以官方身份接受DeepTech采访时如此评价这篇论文的重要性。
何南海博士也对这篇论文给予了高评价：“论文非常好，数据量大且说服力强。他们的文章进一步证实了HPK1在免疫细胞中的作用，也佐证了HPK1作为一个肿瘤免疫治疗靶点的极大潜力。”
美籍华裔科学家、原协和医学院教授王晨光认为，这篇论文能进入CancerCell的主要原因是研究者在实体瘤上的实验，从这个方面看，“研究人员的的确确在推进这项医学的进步”。
关键决定于安全性？
廖学斌据此开发了多种针对HPK1的抑制剂，他表示，其中一种名为ZYF的抑制剂已经在试验中显示出良好的效果。
事实上，此前已有不止一家公司开发了HPK1抑制剂，阿诺医药、百济神州都有类似研发项目。美国制药公司TreadwellTherapeutics开发出HPK1抑制剂CFI-，FDA已经批准临床试验；百时美施贵宝开发的HPK1药物，今年8月11日已经公布它在美国国内的专利申请。百济神州在给DeepTech的官方回复中表示，他们开发的HPK1小分子抑制剂BGB-预计将在今年提交临床申请，很快进入临床一期，“这也是百济神州真正意义上第一个具有首创新药（first-in-class）潜力的候选药物。”
但HPK1对正常人的作用是什么？抑制HPK1激酶有什么后果？廖学斌说，HPK1激酶在人体中的正面功能主要是“防止潜在的免疫系统过度激活”。根据廖学斌等人在小鼠身上的实验，敲除MAP4K1之后，小鼠会患皮炎。这一副作用看起来很小，但它仅限于小鼠实验，至今还没有在人身上做过实验。添加HPK1抑制剂的副作用不清楚，廖学斌认为，合理推断是其抑制作用比敲除基因小。
针对此，同样从事抗肿瘤药物研究的王晨光认为不够严谨。“敲除基因是敲除T细胞的基因，然后回输到病人体内，影响是有限的。而添加抑制剂，是系统给药，直接进入血液，影响的是整个人体，反应有可能更剧烈。”
何南海对于这一问题表示了谨慎的乐观：“如果是在基因层面特异性地抑制HPK1，在老鼠身上并没有看到太大的副作用，显示单独抑制HPK1在正常情况下并不会导致自身免疫疾病。以此类推，如果HPK1小分子抑制剂的特异性足够好的话，理论上安全性是有保证的。但我们公司在开发HPK1抑制剂时，最