研究背景
人类癌症的广泛生长是导致死亡的主要原因。许多研究正在进行，以改进癌症的早期诊断、预防和治疗。最近医学科学和研究的技术进步表明，分子靶向治疗在癌症治疗中有很大的前景。在过去，针对癌症中的非糖酵解酶和糖酵解酶的治疗和诊断已经取得了成功，癌症中生物标志物酶的发现为治疗提供了希望。在这篇综述中，我们讨论了几种可能作为治疗靶点的癌症相关酶的作用，并将重点放在非糖酵解酶和糖酵解酶上。这篇综述表明，新陈代谢信号的靶向为开发新的抗癌疗法提供了一种很有前途的手段。
彻底了解癌症生物标志物对于诊断和辅助治疗决策是非常重要的，因为早期诊断和选择适当的治疗方法对患者有很大的好处。近年来，关于癌症生物标志物的信息量显著增加，这无疑将有更早的诊断和更好的治疗和管理策略。此外，这一科学进步鼓励了科学家对众多潜在生物标记物的研究，并引起了人们对开发新生物标记物的兴趣。
生物标记物可以由肿瘤产生，也可以由身体对恶性肿瘤的存在做出反应，蛋白质组、酶和成像生物标记物可以用来确定恶性肿瘤的存在和疾病传播的研究。目前有几种酶被用作癌症生物标记物。年首次报道了尿激酶型纤溶酶原(UPA)作为人类恶性肿瘤预后标志物的应用，并对其在结直肠癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、宫颈癌和卵巢癌中的预后作用进行了研究。同样，组织蛋白酶D(另一种蛋白酶)已被证明是乳腺癌预后的一个因素。己糖激酶活性已被证明与大多数癌症的发生有关，一系列报告指出代谢途径在癌症发生中的重要性。据报道，许多酶在各种癌症中表达不足或过度(表1和表2)。
表1
表2
能量代谢改变是癌症的标志，以糖酵解途径酶为靶点提供了一种治疗这种疾病的方法。在鉴定和确认参与这一代谢途径的酶作为潜在的治疗靶点上已经做出了很大的努力。在这篇综述中，我们主要讨论癌症生物标志物酶，它们可以广泛地分类为参与糖酵解途径的酶和不参与糖酵解途径的酶(图1)。此外，我们还讨论了这些酶在癌症进展、抑制和治疗中所扮演的角色，为针对各种增殖酶的植物愈伤组织提取物的使用提供了见解。
图1
研究结果
癌症中的非糖酵解酶生物标志物
传统上，酶一直被用作癌症识别和验证的生化标记物，因此，通常被认为是治疗药物的潜在靶点。这一概念的理论基础是，在恶性肿瘤转化的过程中，可以检测到有关酶基因表达的变化。虽然还未发现这种癌症特异性酶，但这种酶活性的不平衡性已被用于临床评估。虽然单一酶的水平不能在临床上检测到所有类型的肿瘤，但这种测定在临床上对癌症筛查、预后、监测治疗反应、早期检测都是很有价值的。下面我们将详细讨论重要的非糖酵解酶在癌症中的作用。
1.尿激酶型纤溶酶原激活剂(UPA)
癌细胞侵袭邻近组织和其他远处身体部位的能力是疾病侵袭性的指标，通常与进展过程中广泛的组织损伤有关。各种天然屏障，如基底膜和间质结缔组织，在癌细胞侵袭和转移之前必须被降解，而原发性肿瘤被认为释放了许多促进这些屏障被打破的蛋白水解酶。这些蛋白酶在转移和侵袭中的详细作用在其他地方也有报道。UPA是一种丝氨酸蛋白酶，是一种参与细胞迁移、组织重塑和肿瘤增殖的多功能酶。纤溶酶能够降解玻璃体粘连蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白和蛋白多糖，并能激活潜在的胶原酶。纤溶酶原的激活由uPA或组织型纤溶酶原激活剂(TPA)催化。UPA被认为是细胞迁移和侵袭过程中产生纤溶酶的重要触发因素，而tPA被认为是控制血管内纤维蛋白降解的关键因素。
UPA及其受体uPAR在乳腺癌、胆管、结肠、胃、食管、卵巢、肝、肺和前列腺癌中的基因表达显著增加。UPA的过度表达通常与恶性肿瘤的侵袭和转移有关，因此被认为是预后的主要预测因子。此外，减少uPA或其受体的基因表达可以抑制肿瘤细胞的生长、侵袭和存活。UPA/uPAR系统参与肿瘤细胞增殖、迁移、黏附、血管生成。。PAI-1(纤溶酶原激活物抑制物-1)被报道可以调节uPA的活性，联合检测肿瘤组织中uPA和PAI-1的水平被发现具有预后价值，这表明总体蛋白水解平衡对肿瘤进展的影响。
2.碳酸酐酶XII(CAXII)
CAXII是碳酸酐酶(CA)的一种膜相关异构体，最初被认为是几种癌症的标志物。虽然CAXII已经在几个正常组织中被检测到，但它在癌症组织中的表达要高出几倍。据报道，癌组织中CAXII水平可能与疾病转归有关。在肾癌中，其表达主要见于透明细胞癌和嗜酸细胞瘤。在透明细胞癌中，CAXII水平与组织学分级相关。然而，在大肠肿瘤中，CAXII的阳性染色程度随着异型增生程度的增加而增加，这与在其他肿瘤组织中观察到的情况不同。CAXII在脑膜瘤、血管母细胞瘤、胶质瘤、脑瘤中也被检测到过表达，许多其他癌症，如乳腺癌、非小细胞肺癌和宫颈癌也表达该酶。在乳腺癌中，CAXII的表达水平可以预测疾病的潜在发病。
3.乙醛脱氢酶1(ALDH1)
ALDH1负责氧化细胞内的醛，并在干细胞分化过程中将胞浆中的视黄醇转化为视黄酸。报告表明，ALDH1A1阳性的肿瘤细胞在卵巢癌中表现出化疗耐药性。据报道，击倒ALDH1A1会显著降低卵巢癌细胞的集落形成能力。在另一项研究中，ALDH+细胞表现出比ALDH?细胞更大的侵袭力，并且ALDH1的过度表达与肿瘤的分级和分期呈正相关。
ALDH1活性在乳腺癌、脑癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤中被观察到升高，这表明ALDH1可能被用作正常和恶性细胞群体的标志物。对一些肺癌细胞的研究也报告了ALDH1上调。因此，检测ALDH1蛋白表达可作为预测肿瘤预后的生物标志物。
4.基质金属蛋白酶(MMPs)
基质金属蛋白酶是含锌蛋白水解酶家族的成员，可以分解细胞外基质蛋白，基底膜的降解是肿瘤侵袭的先决条件。MMP活性受细胞因子、生长因子和原癌基因的严格调控，可通过酶谱法检测组织中MMP的表达来评价其活性。许多研究已经报道了不同的MMP家族成员在癌症进展的不同阶段的参与情况(表3)。特别是，MMPs可能促进或抑制癌症的发展取决于其他因素，如肿瘤部位、肿瘤分期、底物分布和酶定位。MMP-8在鳞状细胞癌中的表达与生存期呈正相关，而MMP-9在疾病后期可能作为肿瘤的促进剂或抑制物(在特定情况下)。在一项MMP-9基因敲除小鼠模型研究中发现了MMP-9的这种双重作用，在该模型中，MMP-9的表达与癌变频率降低有关，而MMP-9缺乏与侵袭性疾病有关。
表3
5.碱性磷酸酶(ALP)
碱性磷酸酶在碱性条件下催化磷酸单酯的水解。这些膜结合糖蛋白分为四种同工酶，即生殖细胞(GCALP)、组织非特异性、肠道和胎盘碱性磷酸酶(PALP)。碱性磷酸酶在许多细胞过程中的作用已被阐明，包括胚胎发育和凋亡过程中的细胞生长、磷酸化调节和细胞迁移。碱性磷酸酶基因表达异常与多种人类癌症有关。在恶性组织GCALP和PALP中已经报道了ALP表达模式的改变。据报道，碱性磷酸酶在绒毛膜癌和乳腺癌来源的细胞中高表达。PALP是肺癌、胃肠道癌、卵巢癌和睾丸癌的标志物。血浆组织非特异性碱性磷酸酶(ALP)或组织非特异性碱性磷酸酶(TNALP)水平可提示成骨细胞性骨转移、骨肉瘤和Paget病的存在。据报道，乳腺癌患者的碱性磷酸酶(ALP)活性也较高。Usoro等人也有报道，肝细胞癌的肠道碱性磷酸酶(IALP)水平升高。此外，ALP基因在癌症中的异常表达表明ALP同工酶与哺乳动物组织的肿瘤发生有关。
6.抗氧化酶
细胞大分子的氧化损伤被认为是癌症和其他几种疾病的环境因素之一。这种损伤通过刺激DNA损伤，从而扰乱细胞内信号转导通路，在癌症的发展中起着重要作用[41]。许多研究已经阐明了活性氧(ROS)在致癌表型的发展和可持续性中所起的作用。为了保护自己，人体维持着由抗氧化剂(C和E)、谷胱甘肽以及超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽还原酶(GR)和谷胱甘肽S转移酶(GST)等酶组成的复杂系统，这些酶的表达水平和基因多态性的存在与DNA损伤和癌症风险的易感性有关。
超氧化物歧化酶(SOD)参与超氧自由基向氧和过氧化物的转化，从而保护细胞免受有氧呼吸过程中形成的有毒产物的伤害，研究表明，SOD缺陷与许多癌症有关，包括肝细胞癌。然而，关于SOD表达水平及其与癌症的关系的报道是相互矛盾的。Aggarwal等人报道，在所有脑肿瘤患者中，与对照组相比，SOD活性降低，但高水平的SOD和H2O2与其他癌症有关，如乳腺癌和喉癌，被认为是由于H2O2水平升高以及随后有利于DNA损伤和癌症的细胞内环境造成的。
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本文与年12月8日发表于SeminarsinCancerBiology
第一作者：MohammadHassanBaig，通讯作者：InhoChoi
通讯单位：韩国景北市景山市大鹤罗号永南大学医学生物技术系。
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