刘怡璘,张小田.早期胃癌药物治疗相关问题[J].中国实用外科杂志,,39(5):-.
早期胃癌药物治疗相关问题
刘怡璘,张小田
中国实用外科杂志,,39(5):-
摘要早期胃癌以局部治疗为主，包括内镜下切除或根治性手术，但仍有病人术后发生复发转移。对于此类病人如何甄别，如何管理，药物治疗的价值和时机均存在较大争议。临床指南相关规定比较含糊，证据级别不高。临床实践的实际处理策略也存在较大差异。基于目前分子生物学和生信学的进步，随着新药物的研发及上市，药物治疗在早期胃癌中的地位和作用有待重新审视。
作者单位：医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京
通信作者：张小田，E-mail：zhangxiaotianmed
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病理学分期为Ⅰ期的病人是目前药物治疗存在最大争议的早期胃癌人群，包括pT1aN0、pT1bN0及pT1N1，前两类尽管也有个案报道显示术后复发，但总体预后好，不纳入胃癌辅助治疗的人群［2-3］。而pT1N1病人已发生淋巴结转移，复发风险增大，但在ACTSGC研究、CLASSIC研究、GC07研究等胃癌根治术后辅助治疗临床研究中几乎未被纳入，故目前仍缺乏前瞻性随机对照研究来证实在此类人群中进行辅助化疗是否受益［4-5］。由于缺乏高级别循证依据，在我国胃癌诊疗规范及《中国肿瘤临床学会原发性胃癌指南（版）》中，对于Ⅰ期胃癌（pTIN1M0和T2N0M0）均只给出非常简单而初步的专家推荐，即“淋巴结阳性病人可考虑辅助化疗，对于T2N0的病人，低龄（＜40岁）、组织学低分化、有神经束或血管、淋巴管浸润因素者进行辅助化疗，多采用单药，有可能减少复发。”而在第5版日本《胃癌治疗指南》中对此类人群仅推荐进行观察。我国临床实践中对于该类人群的处理争议最大，不同的医保报销*策、不同医疗机构、不同医生甚至不同家属及病人的个人意愿，均可能对最终治疗抉择产生影响，可能单纯观察，也存在单药化疗，甚至有双药辅助化疗及靶向治疗的选择。对此，Kim等［5］回顾性分析了例接受胃癌根治术且病理学分期为pT1N1的韩国病人，时间跨度为—年，分别为单纯手术组（n=）、术后化疗组（n=）和术后放化疗组（n=），主要药物为5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸，结果显示3组的5年无进展存活率（diseasefreesurvival，DFS）分别为96.5％、96.0％及95.8％，差异无统计学意义，pT1N1病人术后进行辅助化疗及放化疗未显示生存受益。另外，值得
总之，早期胃癌是一个多亚群构成的较为复杂的群体，个案报道显示，即使不伴有淋巴结转移仍有可能在根治术后复发转移。对于TNM为Ⅰ期的早期胃癌病人，即使存在淋巴结转移，现有证据亦不能显示常规辅助化疗可带来生存受益，仍需行进一步临床研究研究筛选可能从辅助性药物治疗中获益的胃癌病人亚组。而对于TNM分期为Ⅱ、Ⅲ期早期胃癌病人，药物治疗是根治性手术的重要补充。
在接受根治性治疗后的早期胃癌，无论是内镜下切除或手术，其治疗目标均为减少术后复发及转移风险，改善病人的远期生存，主要评价指标为3年DFS，或5年总生存（overallsurvival,OS）。根据术后病理学评估TNM分期，考量药物治疗的适应证，目前标准辅助划疗方案为替吉奥1年，或奥沙利铂联合卡培他滨8周期。在我国诊疗规范中，基于我国临床实践，尚有补充说明，其他氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案也可考虑在辅助化疗期间应用，但暂不推荐紫杉类药物应用于根治手术后辅助化疗。晚期胃癌中获批适应证的抗血管生成药物阿帕替尼、曲妥珠单抗在围手术期辅助治疗中尚处于临床研究阶段，不能考虑常规应用。
而对于未能实现根治性局部治疗或因病人依从性或基础疾病等不能耐受手术者，其治疗目标为延缓疾病进展，延长无进展生存（progressionfreesurvival，PFS）及OS，并维持良好的生活质量。Takizawa等［6］回顾性分析—年日本19家中心例接受ESD或EMR的早期胃癌病人，其中例未能达到治愈性切除标准但未进行其他干预，中位随访60个月之后发现其中27例（3.0%）发生了复发转移，明确复发转移部位者25例，分别为胃复发（n=3，12%）、局部淋巴结转移（n=7，28%）及远处转移（n=15，60%）；其中7例追加了挽救性手术，但仅有1例长期无病生存，1例因围手术期心梗死亡，其余5例在0～30个月再次复发，中位复发时间为3个月。提示远处转移仍为最可能的疾病进展模式，药物治疗仍是主要的姑息治疗手段，并且一旦发生转移往往预后较差。
胃癌围手术期药物治疗经验均来自于晚期胃癌，有效的抗肿瘤药物包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类、伊立替康、蒽环类等5类化疗药物，抗血管生成的血管内皮生长因子受体2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）小分子抑制剂阿帕替尼［7］，以及抗人表皮生长因子受体2（HER2）的曲妥珠单抗［8］。对于根治术后病人，总体遵循辅助化疗的原则；对于未能实现治愈性切除的病人，多数为局部切缘阳性等R1切除，追加手术、放射治疗及密切观察均为可能考虑的选择，但整体的药物治疗原则需遵从于晚期胃癌。
对早期胃癌病人最大的挑战是如何筛选出有限的药物受益人群，并且如何针对性地给予抗肿瘤药物治疗。在胃癌药物治疗的精准选择上，肿瘤学家不断努力探索胃癌的分子分型，以制定不同的治疗策略和药物筛选。既往TCGA和ACRG分子分型主要
早期胃癌药物治疗的精准筛选包括两个方面：（1）筛选明确不需要药物治疗的人群，将其排除在外；（2）针对特殊人群选择特殊用药。CLASSIC研究纳入D2根治术后进行辅助化疗对比单纯手术的病人，显示了辅助化疗能够改善OS，后续分析对例病人完成了MSI和PD-L1的检测，并将后者区分为肿瘤细胞表达（tPD-L1）和肿瘤基质表达（sPDL1）。结果显示，MSI-H者占总人群的6.8%，预后明显优于微卫星稳定组（microsatellite-stable，MSS）；sPD-L1+占28.4%，预后优于sPD-L1组；在MSI-H组或sPD-L1+组中，辅助化疗不能改善生存。因此MSI亚型的Ⅰ期胃癌预后极好，不需要进行任何药物治疗，但如果是MSI亚型的Ⅱ期、Ⅲ期病人（pT1N2-3），则可能是ICIs高度获益人群。在结直肠癌接受ICIs新辅助治疗的NICHE研究中，接受ICIs联合治疗的7例MSI-H病人几乎均实现了肿瘤的完全病理退缩［12］，因此该类人群甚至可能仅通过免疫治疗即可实现治愈，其他ICIs可能受益亚型还包括EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）感染阳性的胃癌、PD-L1高表达的胃癌等，未来有希望针对此类人群进行针对性的临床研究进行验证。
随着对胃癌临床分期、病理学特征、分子分型、肿瘤微环境的不断认识以及生信技术的进步、样本库建立及共享、大数据平台的搭建，对于早期胃癌的认识将不断深入。首先，制定治疗策略的主要依据仍为病理学分期，由此决定药物治疗在早期胃癌治疗中的适应证；其次，不同病理学分型和分子标记物特点具有不同的复发风险和转移模式，在监测复发和随访手段中应有区别；第三，早期胃癌实际上包括预后非常好及预后非常差的两个极端，临床中后者虽然比例较低，但治疗存在很大挑战，在药物选择中应尽量追求精准。在早期胃癌的多学科管理中，完善精准的临床分期，实现精准的分子分型，追求精准的药物治疗与精准的局部根治性治疗手段相互配合，是早期胃癌实现完全治愈的最终途径。
（参考文献略）（-04-26收稿）版权声明
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