背景：
国际美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟(AJCC/UICC)肿瘤节点转移(TNM)分期系统提供了当前癌症分类的指南。然而，在同一阶段的患者中，临床结果可能非常不同。最近，出现了一个关于癌症的新定义，它暗示在各个阶段，肿瘤细胞和免疫系统之间存在着复杂而动态的相互作用。这样就可以定义免疫环境，表示与患者生存相关的已存在的免疫参数。尽管如此，不同的免疫细胞类型在调节癌症进展中的作用正在日益显现。定义了一种名为“免疫评分”(Immunoscore)的基于免疫的分析方法来量化原位T细胞浸润情况，并被证明在大肠癌患者中优于AJCC/UICCTNM分类。
简介：
年8月4日，来自法国巴黎索邦大学综合癌症免疫学实验室的Jér?meGalon教授课题组在NatRevCancer（IF:53.03）杂志上发表题为“TheimmunecontextureandImmunoscoreincancerprognosisandtherapeuticefficacy”的综述[1]。本文综述了影响癌症发展的主要免疫参数，包括免疫评分，以及它们的预后和预测价值。免疫系统在癌症控制中的重要性体现在有效的免疫疗法，如检查点抑制剂，需要预先存在的瘤内适应性免疫反应。最后，作者还讨论了如何结合多个免疫参数，而不是单个的，可能增加预后和/或预测能力。
主要结果：
预后性免疫参数。
近年来，人们对多种免疫细胞亚群的预后价值进行了大量的研究。在此，本文提供了对17种人类癌症的主要免疫成分的预后意义的全面总结。与作者和其他人之前的分析相比，当前的工作代表了一种更新，更系统和全面的分析，在更大种类的癌症类型中显示主要免疫细胞类型的预后价值。
细胞毒性CD8+T细胞
浸润性CD8+细胞毒性T细胞,以及CD3+T细胞和CD45RO+记忆T细胞,与较长的无疾病进展生存(DFS)和/或总生存期(OS)有关，已在不同癌症与不同的组织学特征和解剖位置、原发性和转移性状态，包括黑色素瘤、鳞状细胞癌,大部分大细胞肺癌和其他类型的腺癌中被广泛证明。作者对大多数肿瘤浸润性免疫细胞亚型的分析显示，对患者生存具有最强积极影响的免疫细胞是CD8+细胞毒性T细胞。总之，CD8+T细胞的阳性预后价值在17种实体癌症类型的1.87万多名患者中得到了证实。
图1：与人类癌症有关的基因组、生物学和病因学特征。
T辅助细胞
辅助T细胞(CD4+)细胞包含不同的子集(包括辅助T1(TH1)细胞,T辅助2(TH2)细胞,T辅助17(TH17)细胞,调节性T(Treg)细胞和T卵泡辅助(TFH)细胞)具有广泛的功能,毫无疑问具有高度可变的预后价值。在几乎所有的癌症类型中，TH1细胞及其衍生的细胞因子(例如干扰素-γ(IFNγ))与良好的临床预后密切相关。然而，最近的研究表明，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，TH1细胞的高频率与术后2年生存率降低有关，这就提出了至少在这种癌症类型中，TH1细胞作为积极预后指标的有效性的问题。更不清楚的是其他T辅助细胞群(TH2、TH17和Treg细胞)的预后影响，因为它取决于TME、癌症类型和癌症分期。
自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞
NK细胞通过识别和杀死肿瘤细胞，在先天性和适应性免疫反应和肿瘤免疫监测中发挥重要作用。它们能够控制肿瘤的生长以及转移扩散的初始阶段。NK细胞需要通过穿孔素依赖选择更具免疫原性的DC亚群，以及最近通过一种机制，包括肿瘤床中传统的、细胞毒性T细胞激活DCs的早期募集，来诱发强大的肿瘤特异性CD8+T细胞反应。虽然在免疫肿瘤浸润中很少发现肿瘤相关NK细胞，但在HCC、CRC、ccRCC和前列腺癌患者中，肿瘤相关NK细胞始终与生存率增加相关。
图2：免疫浸润对癌症患者预后的影响。
树突状细胞
树突状细胞是影响T细胞活化和分化的重要的专业抗原呈递细胞。已经确定了具有不同功能、形态、表型和体内分布的树突状细胞的特定亚群，包括常规1型树突状细胞、常规2型树突状细胞、浆细胞样树突状细胞和单核细胞衍生树突状细胞。不同的预后影响已被分配到特定的子集，也与它们的功能状态(即成熟与不成熟)有关。CD+(CD也被称为溶酶体相关膜蛋白3(LAMP3))DC(成熟DC)密度的升高与CRC中较差的疾病结局有关。然而，其他研究表明，CRC中活化和成熟的DCs浸润增加与OS和DFS延长有关。显示瘤内CD+DC(即传统的1型DC)丰度的基因表达特征可以预测人类癌症患者的预后。在CD+DC和CD-DC基因高表达的几种肿瘤类型中发现OS延长，最明显的是乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌。
巨噬细胞
巨噬细胞是具有吞噬活性的组织驻留分化单核细胞，根据其分化状态和功能作用，通常分为M1和M2亚型。M1巨噬细胞的特征是其促炎特性(如IL-12和活性氧的分泌)，从而促进抗肿瘤TH1型反应;M2巨噬细胞不具有抗炎性质，分泌IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)等介质，有利于建立致耐受性微环境以及促血管生成因子。最初使用CD68作为原型巨噬细胞标志物的研究没有区分M1巨噬细胞和M2巨噬细胞的表型，因此结果不明确。应该指出的是，这种二元分类表示了对广泛表型光谱的过度简化，其中M1和M2构成了极端情况。目前，人们普遍认为巨噬细胞是一种多种细胞类型的集合，在稳态和病理条件下具有多种功能作用。这种功能多样性受发育起源、居住组织和急性微环境刺激的调节。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)一词目前被用来指肿瘤募集的，通常是具有M2样表型的分化单核细胞的原始群体。TAMs高浸润与乳腺、胃、口腔、卵巢、膀胱癌、甲状腺癌及霍奇金淋巴瘤OS较差相关。
图3：免疫浸润对癌症患者预后的影响。
预测性免疫参数。
提出的证据表明，在计划治疗干预时，需要考虑免疫参数。生物标志物的识别，预测对特定抗癌治疗的反应，似乎有必要计划合适的治疗方案。值得注意的是，预测特征基本上与预测特征和其他现有特征重叠（图4）。其他特征，如肿瘤的免疫原性、突变负荷和MSI状态具有预测价值。高体细胞肿瘤突变负担(TMB)与在多种癌症类型中接受免疫检查点抑制剂的患者延长生存时间有关，尽管定义高TMB的阈值在不同癌症之间存在显著差异，并且最近，在两项III期临床试验中，更标准化的TMB评估并没有证实TMB对肺癌的预测价值。高MSI状态导致肿瘤细胞体细胞突变的积累，从而增加TMB、(可能是免疫原性的)新抗原的表达，以及最常见的大量肿瘤浸润淋巴细胞。
图4：免疫信号的重叠。
联合免疫参数。
尽管出现了明确的趋势，但本文描述的大多数免疫成分具有不同的预后准确性，这主要是由于缺乏完整的基础知识和肿瘤异质性程度的升高。为了更好地反映肿瘤领域同时存在和不存在的参与者的相对贡献，免疫细胞和/或因素被联合评估，而不是单独评估它们的预后能力。最突出的例子之一是之前讨论的免疫成分特征，包括免疫细胞，其衍生的可溶性因子和特异性转录因子。许多强有力的预后联合的例子也被报道。由CD68hi、CD4hi或CD8low细胞组成的免疫信号比单个细胞类型更能预测乳腺癌患者的生存率降低。仅综合评估巨噬细胞、浆细胞、Treg细胞和非TregCD4+T细胞，早期NSCLC患者在完全手术切除后复发的风险明显更大。
图5：机制性免疫特征。
结论和展望：
越来越多的人认识到，所有的免疫疗法和最传统的抗癌疗法调节了患者原有的免疫反应。总的来说，细胞毒性T细胞、记忆T细胞、TH1细胞、TFH细胞和B细胞与延长生存期有关，而Treg细胞、MDSCs和中性粒细胞密度的升高与预后不良有关。总的来说，我们的分析显示特异性免疫特征或其组合具有很强的预后和/或预测能力，有助于增进我们对肿瘤免疫生物学的了解。所提出的证据表明，有必要获得免疫细胞群体清晰的、单一的表型特征，以及对TME内同时存在的多种免疫细胞类型的更全面的(包括空间和功能)理解。一旦识别出关键的免疫要素，应将其发展为临床可行的方法，与免疫病理学领域相结合。通过标准化的免疫分析来揭示患者的免疫反应状态将成为指导最佳治疗干预的必要条件，因为它将可能发现特异性的和有希望靶向的免疫缺陷。免疫评分的泛癌验证和预测价值的评估正在进行中，这将进一步确定免疫系统是癌症分类的主要决定因素。
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