来源：QB期刊
根据统计，人活到80岁，患肿瘤的可能性高达百分之三十。目前流行的理论认为只有一小部分癌症病人（大约5-10%）的发病是由遗传因素造成的，大部分的肿瘤发生是由环境因子以及生活习惯导致的。五年前加拿大卡尔加里大学EdwinWang教授领导的团队根据癌症系统生物学理论提出癌症遗传驱动假说：认为遗传因子是癌症发生和转移的主要驱动力。该团队近期在QuantitativeBiology上发表综述文章“Germlinegenomeshaveadominant-heritablecontributiontocancerimmuneevasionandimmunotherapyresponse”系统性地总结了近2-3年相关研究来支持这一假说。
文章概要
胚系（germline）基因或DNA差别来自父代，可以代代相传。这种胚系层面的基因差异我们可以称之为胚系遗传差别或个体遗传差别。以往的研究表明胚系遗传差别仅影响一小部分癌症病人（比如最著名的BRCA1和BRCA2基因），EdwinWang团队及其他研究组近些年的研究表明，胚系遗传差别在群体水平上能够影响绝大部分肿瘤的发生发展及复发转移。本文系统总结了胚系遗传影响肿瘤发生发展的几个主要方面（如图1）：
1.免疫系统基因的胚系遗传差别在群体水平上影响癌症的发生发展及复发转移。
癌细胞的形成和发展受到免疫系统的监控。正常情况下，免疫系统能够识别并杀死发生突变的变异细胞（比如肿瘤细胞的早期克隆），但是有些变异细胞能够逃避免疫系统的杀伤作用并且最终发展成为癌细胞。从免疫系统的角度来说，癌细胞的演化史就是一部免疫逃逸史。如果个体的免疫系统功能低下，癌细胞就有较大的机会逃逸免疫系统的杀伤。比如通过分析多个癌症病人的胚系基因组信息表明，个体的NK细胞（自然杀伤细胞，可以直接杀伤癌细胞的一类免疫细胞）特有基因的胚系遗传变异越多，个体患癌的概率就越大，越容易发生转移并且生存期较短。这些结论适用于整个癌症病人群体。HLA是一类人类白细胞抗原，是人体主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物。MHC是免疫系统对体细胞突变以及外来病原进行识别并清除的关键要素。HLA基因的胚系多态性及其组合决定了个体中的HLA基因型各异。对上万个肿瘤病人的基因组和HLA基因型分析发现，不同HLA基因型的病人对癌细胞基因突变的选择压力不同，从而影响了癌症的复发转移。也就是说由于癌症病人有不同的HLA基因型，导致了有些癌细胞发生转移，而有些癌细胞没有发生转移。另外EdwinWang团队开发了一个基于癌症分子网络的机器学习算法（eTumorMetastasis），利用全基因组胚系遗传信息成功地预测了乳腺癌病人的复发转移。这些能够预测复发转移的基因主要是胚系遗传差异比较大的免疫细胞特有基因。
2.胚系遗传差别在群体水平上影响肿瘤细胞的甲基化谱。
癌细胞的特定甲基化谱在癌症细胞的发生发展、免疫逃逸和复发转移中起着重要作用。最近的一项基于前列腺癌基因组的研究表明，癌症病人的胚系遗传差异决定了他们癌细胞中甲基化谱的不同。这一结论是从癌症病人群体水平得出的。
3.个体胚系DNA指纹（genomicpatterns）影响癌症风险、癌细胞基因突变以及复发转移。
EdwinWang团队利用非负矩阵分解算法（NMF）对上万个癌症病人的胚系基因组（即正常细胞的基因组）中的碱基（ATCG）排列进行解析发现了七种和癌症发生相关的胚系DNA指纹（DNAfingerprint）。每种DNA指纹代表碱基的特殊组合方式。每个个体中这7种DNA指纹的比例不同。不同DNA指纹在个体中的比例实际上是对个体胚系遗传差别的量化总结。该研究发现其中一种DNA指纹的比例和癌症风险呈显著正相关性，如果个体该DNA指纹的比例越高，患癌概率就越高。通过将这7种DNA指纹对胚系基因组进行聚类分析发现，这些DNA指纹能够及其显著地区分复发转移高的癌症病人组和复发转移低的癌症病人组。这项研究表明癌症复发转移可以通过这7种胚系DNA指纹进行很好的预测。也进一步说明了胚系遗传差异（比如胚系DNA指纹）能够影响癌症的发生发展以及复发转移。基于这项研究，团队还提出了一种新的机器学习算法（eTumorMonitor）,能够通过胚系遗传差别信息预测癌细胞的重要突变基因。
图1.胚系基因组在癌症免疫中具有显著的遗传贡献
参考文献
1.Wangetal.,PredictiveGenomics:Acancerhallmarknetworkframeworkforpredictingtumorclinicalphenotypesusinggenomesequencingdata,SeminarsinCancerBiology,30:4-12,
2.Xuetal,AssociationofGermlineVariantsinNaturalKillerCellsWithTumorImmuneMicroenvironmentSubtypes,Tumor-InfiltratingLymphocytes,ImmunotherapyResponse,ClinicalOut