▎药明康德/报道
编者按：最近几年，新兴疗法层出不穷。在癌症治疗方面，每年均有诸多单克隆抗体获批，而以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法，更是改写了癌症治疗的格局。此外，以CAR-T疗法为代表的细胞疗法也正式登上舞台，为血液癌症带来了颠覆性的治疗方案。面对层出不穷的“后辈”，传统的小分子疗法看起来似乎失去了往日的荣光。在先进疗法的冲击下，小分子药物过时了吗？
作为药明康德“小分子药物疗法”系列访谈的一部分，最近我们对VivaceTherapeutics的联合创始人，总裁兼首席执行官乔爽（SofieQiao）博士进行了专访。乔爽博士指出，小分子药物依然富有价值，且在先进研究工具的帮助下，有着巨大的研发潜力。“举例来说，结构生物学工具得到了显著的改进，我们也能从潜在化合物及其生物学靶点中获得更多信息。此外，自动化也让新药发现变得更快、更准确。”她说道。在乔爽博士看来，接下来的十年，是小分子药物、生物制剂、细胞和基因疗法进行组合，大放异彩的十年。基于现成的作用机制，抑或是基于得到广泛支持的假设，未来组合疗法的设计将变得更为理性。如今，在Vivace，科学家们正在开发针对Hippo-Yap信号通路的小分子药物。这条通路涉及细胞增殖、程序性细胞死亡、以及细胞迁移等多种生物学进程，其中的突变与胃癌、肝癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、以及乳腺癌等多种癌症有关。据估计，Vivace公司将于年底迈入临床试验阶段。在这篇访谈中，我们将听乔爽博士聊聊对于小分子药物的洞见，以及Vivace的最新进展。
药明康德：乔爽博士您好，很高兴有机会和您聊聊最新的进展。我们知道小分子有很高的多样性，在您看来，与过去相比，如今小分子药物的研发有哪些变化？
乔爽博士：感谢药明康德的专访。传统上看，小分子指的是那些不属于蛋白质，核酸，或碳水化合物的化合物。在过去的定义里，可以通过化学合成和生产的，都算作小分子。但现在，一些大的肽和寡核苷酸也能够被合成。因为它们不属于蛋白质、核酸、或碳水化合物的范畴，因此这些肽和寡核苷酸处于灰色地带。在Vivace，我们研究经典定义下的小分子药物。肽、核酸或寡核苷酸不在我们的研究范围内。
过去二三十年间对于小分子药物的研发趋势，是我们需要在更早的阶段，获得更多和药物开发相关的化合物性质。这意味着我们要在更早的阶段，就进行ADME（吸收、分布代谢和排泄）和PK（药代动力学）研究。我们也可以更早地进行脱靶筛查（发现潜在药物副作用），并在药物研发过程的更早阶段了解化合物与成药相关的各种特性。此外，过去一度非常专业化的结构生物学工具，现在也经常在小分子药物发现中使用。
我们还可以获得更多关于靶点和化合物的生物学信息。由于有了可以开展精妙和复杂检测的工具和技术，我们可以获得更多，更全面的体内实验结果，以衡量药物活性。
自动化也带来了重大的改变，这意味着我们可以用人工难以达到的规模和速度进行分析测试。这大幅度增加了数据量，可以帮助人们在先导化合物的发现和优化步骤做出更好决策。
总体来看，来自科研实验室和工业界的技术显著提高了药物发现的效率。它们产生了海量的数据，而这些数据可以指导整个药物发现过程中的每一步。
药明康德：和生物制剂，细胞疗法，以及基因疗法相比，小分子药物有没有什么优势？
乔爽博士：说到小分子药物的优势，很多人都能立刻想到，它比生物制剂在CMC（化学、制造和控制）方面的复杂性更低。
因为原料成本，小分子更容易制造并且更便宜。合成小分子的成本可能是生产抗体或蛋白质成本的一小部分。它们不仅更容易通过合成方法制造，而且对化合物特性的分析也很直截了当，因为不存在蛋白质翻译后修饰异质性或构象差异等问题。研发小分子药物没有必要进行研发生物制剂所需的一些分析。
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小分子的另一个重要优势是可以方便口服给药，特别是对于慢性治疗；而抗体和蛋白质必须通过静脉给药。小分子药物只要具有合适的性质，就可以制作成药片。尽管人们一直在研究不同的蛋白质和抗体药物的递送方法，但生物制剂很少能有口服给药的潜力。
此外，小分子还有一个优点，就是它们可以与细胞内靶点相结合。小分子是靶向细胞内靶点的首选药物，因为除了胞内体和溶酶体之外，很难将蛋白质送到细胞内其它地方。当然，基因疗法或RNA疗法也许能把蛋白质递送到大多数细胞区室，但小分子是结合细胞内靶点的最佳选择。
药明康德：对于特定疾病，小分子药物会更有优势吗？
乔爽博士：一般来说，如果靶点能结合小分子，并且我们可以发现这些小分子，那么小分子是更好的选择，因为它更容易制造并且更便宜。
生物制剂通常适用于因某些原因而无法使用小分子治疗的情况。例如，许多公司致力于抗体治疗；肿瘤免疫疗法现在很流行，例如抗PD-1，PD-L1和CTLA-4抗体。只有抗体才能解决靶点特异性和/或细胞类型特异性。因为小分子无法解决这些问题，你只能使用抗体。
值得注意的是，对于有可能通过单剂量基因疗法治愈的遗传性疾病，基因疗法比服用小分子或蛋白质药物更可取，因为小分子和蛋白质只是调节某些功能，而基因疗法有可能治愈遗传性疾病。
小分子药物肯定不会消失，但确实，细胞疗法、基因疗法和抗体目前在我们的行业中获得了很多