美国哥伦比亚大学的研究人员发现，无论癌症的来源如何，肿瘤都可分类为种亚型，且每种亚型中，控制癌症转录的主调节蛋白几乎完全相同。这一发现对癌症的治疗尤其是个性化治疗具有意义。
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张田勘
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朱力远
年1月11日，美国哥伦比亚大学的研究团队在《细胞》（Cell）上在线发表论文指出，尽管有数千种不同的基因突变与癌症有关，但是，对近万名癌症患者的研究发现，无论癌症的来源如何，肿瘤都可分类为种亚型；每种亚型中，控制癌症转录的主调节蛋白几乎完全相同，与每个患者的特定基因突变无关。这一研究还发现，癌细胞存活所必需的关键遗传程序仅由24种主调节模块（MR模块）在机制上予以控制，每种MR模块仅由少量的主调节蛋白组成，这些蛋白协同发挥作用。这项研究意味着，致癌的基因突变因素并非那么复杂，而是相对简单，有一定规律。因此，对癌症的治疗尤其是个性化治疗有一定的指导意义。哥伦比亚大学研究团队的研究病例来自美国国家癌症研究所癌症基因组图谱库的个组织样本。研究人员开发了一种名为多光学主调节蛋白分析（MOMA）的计算工具，以分析肿瘤中的基因表达和基因改变。此前，其他研究已经确认了几种特定的癌症中的主调节蛋白，而哥伦比亚大学研究团队则希望在20种不同类型的癌症中寻找主调节蛋白，以及它们在多种癌症中可能存在的某种重叠。研究结果发现，在人类的癌症中，共有种主调节蛋白存在，它们仅被组装成24种独特而关联度较高的模块，即主调节模块。每种主调节模块只包含少数几个主要调节蛋白，这些蛋白协同发挥作用以控制癌细胞的生长、变化，以及呈现主要的独特特征。其中，在最具侵略性的癌症中最常被激活的主调节模块是第2主调节模块，包括14个调节细胞生长、DNA修复、细胞分裂和细胞增殖的蛋白。而且第2主调节模块的激活可以预测许多不同类型癌症的不良预后。而第24主调节模块则与炎症过程和免疫反应有关，因此是黑色素瘤良好预后的预测因子。平均而言，每个肿瘤中都有2-6种主调节模块受到激活。这些发现与此前的癌症研究的发现大不相同，也意味着癌症的防治可能会变得简单起来。今天，癌症的治疗已进入个性化治疗阶段，其理论基础是，每个人的基因都有差异，而且引发癌症的基因也是千差万别，即便是同一种癌症，每个人的致癌基因都有不同。因此，需要进行基因测序，以确定数千种可能的基因突变中的致癌基因，然后研发可以靶向致癌基因的药物。从理论上看，尽管这是一种良好的对症用药的方式，但在现实中难以做到，因为不可能对每位患癌者，如肺癌都设计和研发不同的药物，没有谁负担得起这样的研发经费和药价。实际上，现实的做法是，可以对一类癌症进行不同亚型的分类，如肺癌主要分为2种类型，小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。大多数肺癌是非小细胞肺癌，其本身又细分为三类：鳞状细胞癌、腺癌和肺细胞癌。因此，针对肺癌的药物研发和临床使用细分也只是这几类。如今，哥伦比亚大学的这项新的研究结果再次证明，癌症需要分类，但并非是千人千面，而是可以确定为一定的类型，即所有癌症都可分为种亚型，而且有24种独特而关联度较高的主要模块（主调节蛋白）控制。如此，就可以研发靶向主调节蛋白的新药物，治疗更多的同类癌症病人，因此，这样的治疗是大众化，而非个性化。临床实践也表明，仅仅依靠识别基因突变来指导个性化治疗，结果并不乐观。个性化治疗只能让5%-10%的患者受益，他们中的大多数人最终会发展为耐药性肿瘤。因此，在确定了癌症类别后，更为实际的治疗是分类治疗。例如，治疗黑素瘤的维拉非尼（vemurafinib）是靶向抑制致癌基因B-Raf的具有共同的VE突变（在B-Raf蛋白的位氨基酸处，正常缬氨酸被谷氨酸替代），约60%的黑色素瘤具有这种突变，因此对大部分黑色素瘤有疗效，但是对没有这种突变的黑素瘤患者不仅无效，反而有可能促进肿瘤生长。因此，每种药物都可能针对一类患者，而这样的患者有成千上万，而非只有1人或几个人。对此，论文的主要作者卡里法罗（Califano）给出一种解释，可以将主调节蛋白视为漏斗底部的狭窄开口。漏斗的顶部收集细胞中所有相关基因突变的影响，并将它们引导到这个狭窄的开口中。因此，通过靶向一种或多种主调节蛋白，可以简单地堵住漏斗的末端，有效治疗癌症，而且比靶向所有进入漏斗的突变蛋白更有效。癌症治疗是要确定癌症的主要调节蛋白进行分类治疗。未来每个患者的癌症都可能根据特定的主要调节模块予以归类，并使用针对它们的药物进行治疗，无论是单独疗法还是联合疗法。肿瘤需要异常地激活和灭活许多基因程序才能生存，即使只靶向几种主要调节模块中的一种，也有可能诱导癌细胞死亡。现在，卡里法罗的实验室开发了算法来评估现有药物抑制或激活单个主要调节模块的能力。已经有4种美国食品与药物管理局（FDA）批准的实验性药物能够激活前列腺癌中的第14主要调节模块，从而大大降低癌细胞的迁移和转移能力。因此，特异性地靶向主调节蛋白的药物应该优于现有药物。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇