先天免疫系统扫描的是病原体或危险突变可能导致疾病的遗传物质错位等迹象。当在除细胞核以外的细胞区域中发现DNA时，这可能是病*或癌症引起的，这是一个危险信号。现在，研究人员描述了直接在肿瘤细胞内触发警报系统的过程。他们的研究表明，肿瘤抑制酶DAPK3是多蛋白系统的重要组成部分，该系统可以感知肿瘤细胞中的遗传物质错位，并通过激活STING通路来减慢肿瘤的生长。
这项工作发表在《NatureImmunology》的论文中，标题为“ThetumorsuppressorkinaseDAPK3drivestumor-intrinsicimmunitythroughtheSTING-IFN-βpathway”。
尽管逃避宿主免疫是癌症的一个特征，但将突变与免疫逃逸联系起来的机制还不完全清楚。“癌细胞含有受损的DNA。”LaJolla免疫学研究所（LJI）副教授SoniaSharma博士说，“错位的DNA或异常的DNA对细胞来说是一个危险的信号。他们告诉细胞，‘这里有个问题。’这就像是免疫系统的第一声警钟响起。”
在癌症免疫治疗中，STING通路是一种众所周知的关键激活因子，它能激活杀死癌症的T细胞，从而启动机体强大的适应性免疫反应。这项新的研究表明，通过DAPK3和STING，肿瘤自身的先天免疫系统在癌症免疫中发挥了比以前更大的作用。
研究人员说：“肿瘤固有免疫反应在肿瘤自然生长和肿瘤免疫治疗反应中起着重要作用。”
通过对个肿瘤抑制基因的功能缺失筛选，研究人员通过细胞溶质DNA感应的干扰素基因刺激因子（STING）途径确定了死亡相关蛋白激酶3（DAPK3）是一种以前未被认识的抗肿瘤免疫驱动因子。
DAPK3在STING通路中的关键作用的发现突出了癌症和癌症免疫治疗中的一个明显问题。肿瘤细胞可以获得突变，通过阻止细胞感应到诸如错误放置的DNA之类的危险信号，从而逃避免疫系统。
研究小组发现，肿瘤细胞中DAPK3表达或功能的丧失严重阻碍了STING的激活。他们在小鼠模型中的研究表明，这些肿瘤隐藏在免疫系统之外，研究人员观察到在DAPK3缺失肿瘤中很少有癌症靶向性CD8+“杀手”T细胞。结果，肿瘤中DAPK3的丧失降低了对癌症免疫疗法的反应性。
缺乏DAPK3的肿瘤在体内生长更快，因为它们逃避了免疫系统。他们还对某些免疫疗法产生抗药性，包括使用免疫检查点阻滞剂anti-PD1靶向抗肿瘤T细胞的联合疗法。
更具体地说，DAPK3表达或激酶活性的丧失“损害了STING激活和干扰素（IFN）-β刺激的基因诱导。”作者写道，在产生IFN-β的肿瘤中DAPK3缺乏导致CD+CD8α+树突状细胞和细胞*性淋巴细胞的快速生长和浸润减少，从而减弱了对癌症化学免疫疗法的反应。此外，他们发现DAPK3可以协调STING的翻译后修饰。
数据表明，DAPK3是STING激活所必需的激酶，它能促进肿瘤固有的先天免疫和肿瘤免疫监测。
制药公司正在寻求激活STING的免疫疗法，该疗法旨在与免疫检查点阻断剂联合使用。这项新发现强调了激活肿瘤细胞自身的STING以正确启动早期预警系统的重要性。
研究的第一作者，前LJI博士后研究员，现任职医院癌症中心的MarikoTakahashi博士说：“肿瘤的内在免疫反应非常重要。”研究人员现在正在寻找在癌症的早期先天免疫反应中起作用的其它蛋白质。Takahashi说：“在肿瘤微环境中有许多参与者。”
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