癌症过度诊断
摘要：这篇文章总结了癌症过度诊断的现象——一个准确的“癌症”诊断，但它不会导致症状或死亡。我们描述了癌症过度诊断发生的两个先决条件：存在一个沉默的疾病库和导致其检测的活动(特别是癌症筛查)。我们从随机试验中估计了过度诊断的程度：约25%的乳房x线检查发现的乳腺癌，50%的胸部x线和/或痰液检查发现的肺癌，60%的前列腺特异性抗原检查发现的前列腺癌。我们还回顾了观察研究和基于人群的癌症统计数据，这些数据表明计算机断层扫描等技术手段检测到许多肺癌、神经母细胞瘤、甲状腺癌、黑色素瘤和肾癌属于过度诊断。为了解决这个问题，患者必须充分了解早期癌症检测所涉及的权衡的性质和程度。同样重要的是，研究人员需要努力对过度诊断的程度进行更好的估计，并制定临床策略来帮助最小化过度诊断。
关键词:癌症诊断乳腺癌过度诊断
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早期检测迫使临床医生和研究人员考虑对“癌症”一词进行更广泛的、对许多人来说违反直觉的定义。我们大多数人在医学院里学到的东西被医学词典中包含的简明定义抓住了——“癌症是一种自然病程会致命的肿瘤疾病”。这是一个简单的定义，在一个病人因为不适和症状而被诊断患有癌症的时代，这个定义在很大程度上是准确的。但是，在我们在技术上能够提前诊断和早期检测癌症——在它产生症状和体征之前——之后，这一切都改变了。现在很明显，“癌症”这个词包含了自然病程变化很大的细胞异常：有些生长速度极快，有些生长速度较慢，有些完全停止生长，有些甚至会退化。临床医生意识到，“癌症”一词与其说是对疾病动态的预测，不如说是在某个时间点进行的病理描述。然而，继续坚持癌症的字典定义则一定会导致伤害——包括过度使用抗癌疗法。尽管医学词典中尚未收录，但最近医学文献中出现了一个新词来描述技术进步的副作用：“过度诊断”.本文旨在总结这一现象。
什么是癌症的过度诊断？过度诊断是这样一个术语，当某一癌症被诊断，但它本身不会继续导致症状或死亡。癌症过度诊断可能有两种解释之一：1)癌症从未进展(或者，事实上会消退，或者2)癌症进展足够慢，以至于患者在癌症出现症状之前死于其他原因。请注意，第二种解释结合了三个变量的相互作用：检测时的癌症大小、增长率和患者的死亡竞争风险。因此，即使是快速增长的癌症，如果在非常小或预期寿命有限的患者中检测到，也可能代表过度诊断。过度诊断不应与假阳性结果相混淆，假阳性结果是对一个后来被认为没有癌症的个体进行的阳性判断。相比之下，过度诊断患者的肿瘤诊断是符合癌症的病理诊断标准的。
为了理解过度诊断，人们必须首先理解癌症进展的异质性，这可以用箭头来表示癌症进展的不同速率(图1)。标有“快速”的箭头代表快速生长的癌症，其被定义为快速导致症状和死亡的癌症。标有“缓慢”的箭头代表生长缓慢的癌症，其定义为导致症状和死亡但仅在多年后发生的癌症。标有“非常慢”的箭头代表一种永远不会引起问题的癌症，因为患者将在癌症大到足以产生症状之前因其他原因死亡。最常见的临床例子可能是老年男性的小型低度前列腺癌。标有“非进展”的箭头表示细胞异常，符合癌症的病理定义，但永远不会生长到引起症状——或者，它们可能先生长然后退化。尽管非进展性癌症的概念似乎不可信，但基础科学家已经开始揭示阻止癌症进展的生物学机制。有些癌症生长超出了它们的血液供应能力(并被饿死)，有些可能被宿主的免疫系统或其他防御机制识别并被成功遏制，有些根本就没有那么强的攻击性。
图1标有“快速”（Fast）的箭头代表一种快速生长的癌症，这种癌症会迅速导致症状和死亡。标有“慢”（slow）的箭头代表一种生长缓慢的癌症，这种癌症会导致症状和死亡，但只能在多年后出现。标有“非常慢”（veryslow）的箭头代表一种永远不会引起问题的癌症，因为患者将在癌症大到足以产生症状之前因其他原因死亡。标有“非进展性”（Non-progressive）的箭头代表细胞异常，符合癌症的病理学定义，但不会生长到引起症状——或者，它们可能生长然后退化(虚线).
过度诊断发生在检测到非进展性癌症或生长非常缓慢的癌症(更准确地说，以足够慢的速度，个体在癌症引起症状之前就死于其他疾病)时。这两种形式的癌症被统称为假疾病——字面上的假疾病。虽然我们不会随后使用这个术语，但是过度诊断的另一个定义仅仅是对假疾病的检测。
过度诊断的难题是临床医生永远无法知道在癌症诊断时谁被过度诊断。相反，只有当一个人1)从未接受过治疗，2)继续死于其他原因时，才能确定过度诊断。因为临床医生不知道哪些患者在诊断时被过度诊断，我们倾向于治疗所有的患者。因此，过度诊断导致了医疗保健费用不断攀升的问题。但是，即使不涉及金钱，过度诊断也将是一个主要问题：这些患者不但不能从不必要的治疗中受益，甚至可能会受到伤害。
过度诊断的先决条件疾病库的存在
过度诊断的第一个先决条件是存在大量的亚临床癌症——换句话说，是可检测癌症的疾病库。关于这种疾病储库大小的推断来自于对一系列死于癌症以外原因的人的尸检组织的系统检查。前列腺癌和甲状腺癌中最容易研究这种储备，因为腺体足够小，可以对整个器官的薄切片进行彻底检查。此外，已经对乳腺癌中的储库进行了多次研究。
让我们考虑两位研究者的数据，他们通过尸检对前列腺癌的储库进行了年龄特异性估计(图2)。Sakr等人检查了名死于意外的美国男性的前列腺；Stamatiou等人检查了名因其他原因死亡的希腊男性，没有发现可触及的前列腺癌。因为基于根治性膀胱切除术获得的标本的额外估计是类似可变的，很明显，潜在可检测到的前列腺癌的储库高度依赖于年龄，在60岁以上的男性中可能在30%-70%的范围内。
Harach等人在次尸检中系统地检查了甲状腺。他们检查了每2.5毫米的甲状腺组织切片，发现36%的芬兰成年人至少有一个乳头状癌。因为许多癌症小于切片的宽度，他们推断他们遗漏了一些。考虑到他们确实发现的小癌症的数量和他们估计遗漏的数量(这是大小的函数)，Harach等人得出结论，如果人们可以看到足够薄的腺体切片，组织学上可验证的乳头状癌的患病率将接近(如果不是等于)%。
导致疾病库检测的活动
但是，可检测癌症疾病库的存在本身不会导致过度诊断。还必须有行动去挖掘它。因此，过度诊断的第二个先决条件是导致早期癌症检测的活动。
到目前为止，其中最明显的是癌症筛查。最常见的努力包括围绕单一测试组织的癌症筛查项目，如乳房x线照相术或前列腺特异性抗原(PSA)测试。但是癌症筛查应该被更广泛地理解为在那些没有疾病症状的人身上检测癌症的任何努力。因此，一般定期体检的组成部分，如通过仔细检查皮肤寻找痣或通过触摸颈部寻找肿块，也是一种筛查形式。
此外，与筛查无关的干预措施可以导致早期癌症检测。尽管如此，对因癌症以外的原因而进行的手术中切除的组织进行病理检查仍可能发现癌症。最常见的例子是经尿道前列腺切除术后的前列腺癌检测，用于良性前列腺增生。然而，导致意外癌症检测的最重要的活动无疑涉及诊断成像的大量使用。脑、胸部、腹部和骨盆的成像旨在评估非癌症状况，但经常发现令人担忧的癌症异常。临床医生熟悉这种现象，有时被称为“偶发瘤”的检测。例如，通过计算机断层扫描结肠成像对结肠癌的筛查在高达50%的检查中检测到结肠外异常。在有组织的癌症筛查工作中，早期癌症检测活动的增长是最容易衡量的，其中许多高发癌症在20年前是不存在的。有些增长不仅仅表现在检查数量上，还表现在检查本身的敏感性不断提高上。很难衡量筛查体检的增加，因为这些体检没有系统记录。然而，越来越多的诊断成像的使用是有据可查的，特别是在医疗保险计划(图3)。
图-年美国医疗保险人群中使用的各种扫描数量的趋势。CT=计算机断层扫描；MRI=磁共振成像。
早期发现导致过度诊断的证据
筛选的随机试验过度诊断的最有力证据来自一项随机筛查试验后的长期随访。在试验结束时，预计筛查组将比对照组检测到更多的癌症，这仅仅是因为筛查提前了诊断时间，并及时推进了某些癌症的检测。如果所有检测到的过量疾病都代表注定会发展为临床疾病的癌症(即没有过度诊断)，当两组患者接受类似的诊断检查时，过量疾病应该会随着时间的推移而消失。换句话说，对照组有望“赶上”筛查组——因为癌症是由症状和体征在临床上出现的。虽然完全赶上所需的随访持续时间等于生长最慢的癌症的提前时间，但考虑到竞争性死亡率的存在，较短的间隔可能足以确认过度诊断。
过度诊断正在人群中发生的证据
虽然评估个体何时发生过度诊断极其困难，但评估人群何时发生过度诊断相对容易。在死亡率稳定的情况下，快速上升的检测率和疾病诊断率暗示着过度诊断。现在让我们考虑两个假设的诊断率快速上升的例子，其中一个暗示过度诊断，另一个不是。
图6诊断率快速上升的两种不同模式。A)数据表明癌症数量的真正增加；B)表明癌症过度诊断的数据。
在的图6左侧面板中，癌症诊断的快速上升伴随着癌症死亡的快速上升。这种模式表明，新的诊断威胁生命，具有重要的临床意义。这发生在食管腺癌。在图6的右侧面板中，癌症诊断的快速上升并不伴随着癌症死亡的上升。这表明有更多的诊断，但影响患者的癌症潜在数量没有变化。这表明过度诊断——检测处大量进展非常缓慢或不进展的癌症。
另一种解释是，注定影响患者的潜在癌症数量确实增加了，但诊断和治疗的改进恰好(也是准确的)抵消了新癌症的增加——使癌症死亡人数保持不变。虽然可能，但这种解释可能性较小。它不仅不是最简洁的解释(它需要两个假设而不是一个)，而且还要求诊断和/或治疗改善的速度与真正疾病负担的增加完全匹配(不要太快，否则死亡率会下降，不要太慢，否则死亡率会上升)。
过度诊断最可信的基于人群的证据来自监测、流行病学和最终结果报告的30年发病率和死亡率数据。就五种癌症而言，趋势显示新诊断率增加，但死亡率没有增加(图7).在每种情况下，筛查活动的增加或能够检测偶发瘤的影像学检查的增加与新诊断率的增加暂时相关。
图年至年监测、流行病学和最终结果数据中五种癌症的新诊断率和死亡率。A)甲状腺癌。B)黑色素瘤。C)肾癌。D)前列腺癌。E)乳腺癌。
甲状腺癌的诊断率增加了一倍多(从10万分之4.9增加到10万分之10.6)。然而，甲状腺癌的死亡率一直是美国所有癌症中最稳定的。新诊断的增加仅限于预后最有利的组织学(甲状腺乳头状癌)，几乎全部由直径小于2厘米的肿瘤组成。甲状腺癌的过度诊断可能反映了医生越来越倾向于使用超声和CT扫描的偶然检测的某种结合。
重要的是要强调那些已经进行了广泛筛查但几乎没有证据表明过度诊断正在人群中发生的癌症。几乎没有证据表明宫颈癌或结肠直肠癌的过度诊断，因为两者的诊断率都在下降。如果筛查这两种癌症导致过度诊断，则是癌症过度诊断较少，而前驱病变过度诊断较多，例如宫颈发育不良或腺瘤性息肉。
问题的解决
过度诊断——以及随后不必要的治疗及其伴随的风险——可以说是与早期癌症检测相关的最重要的危害。假阳性检测结果的影响在很大程度上是暂时的，但过度诊断的影响可能是终身的，会影响患者的幸福感、获得医疗保险的能力、身体健康甚至预期寿命。
对于临床医生和患者来说，过度诊断增加了知情决策的复杂性：尽管早期发现可能对一些人有所帮助，但它无疑会伤害另外人。总的来说，对于由此产生的权衡——避免癌症死亡的可能性和过度诊断的风险——没有正确的答案。相反，必须考虑具体情况和个人选择。通常，是否进行早期癌症检测的决定涉及利益和损害之间的微妙平衡——不同的人，即使在相同的情况下，也可能合理地做出不同的选择。
为了解决过度诊断问题，确保患者充分了解早期检测所涉及的权衡的性质和程度非常重要。这种讨论作为前列腺特异性抗原筛查的一部分被广泛提倡，但对患者来说仍然具有挑战性。他们必须首先清楚地理解这种权衡的性质，即尽管早期诊断可能提供降低癌症死亡风险的机会，但它也可能导致一个人被诊断和治疗一种注定不会引起问题的“癌症”。然后，他们必须明白这种权衡的重要性。每个想法都会很陌生，很难，所以一定要呈现的很清楚。
诚然，量化过度诊断具有挑战性。筛查的随机试验相对较少，提供所需长期随访数据的更少。然而，即使是对过度诊断程度的“最佳猜测”估计也可能在决策中发挥重要作用。这项工作无疑需要对癌症的自然史、早期诊断的影响和竞争性死亡率进行建模。
发展临床策略来帮助减轻过度诊断。过度诊断为更多的过度诊断创造了一个强大的正反馈循环，因为越来越多的人认识一个人——朋友、家人、熟人或名人——他们的“生命”归功于早期癌症检测。一些人把这称为筛查的流行悖论：过度诊断导致的筛查越多，越多的人觉得这是他们的生活，筛查就越受欢迎。(媒体和其他地方)关于生存统计数据显著改善的信息使问题变得更加复杂，这些信息可能并没有反映死亡率的降低，而是过度诊断的产物——诊断出许多注定不会死于癌症的病例。
减轻过度诊断的一个潜在策略是提高将测试标记为“异常”的阈值或干预的阈值。
最后，将过度诊断的概念纳入医学课程还有很多工作要做。医学界对新筛选试验的热情通常是基于初步研究，而研究设计不充分。因此，医学院的课程应该包括如何评估筛查测试和如何识别过度诊断的正式课程。
——END——
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