TUhjnbcbe - 2021/7/26 11:19:00
据统计，癌症是仅次于心血管疾病的第二大致死因素，全球每去世6个人中，便有1人死于癌症，在年有近万人死于不同形式的癌症。虽然目前癌症治疗取得了巨大进步，但相较于逐年上升的癌症患者数量，现有的治疗手段显然无法有效抵抗癌症的发展。近年来，免疫治疗策略为肿瘤治疗开辟了新的战场。从基于T细胞可以有效清除癌细胞这一事实出发，开发了一系列针对免疫检查点、肿瘤特异性抗原的药物。依目前的技术发展来看，抗肿瘤疫苗将成为未来发展的新趋势。年，FDA批准了人类历史上首个癌症疫苗：宫颈癌疫苗（Gardasil）随着mRNA疫苗技术不断成熟，mRNA疫苗所面临的技术难题被逐个攻破，使其显示出巨大的开发潜力。在COVID-19疫情中mRNA最早被开发出来，并成功应用于免疫接种，进一步树立了人们对抗肿瘤mRNA疫苗的信心。分类当前使用的mRNA分为两类：非复制型mRNA和自我扩增型mRNA。非复制型mRNA仅编码靶抗原，而自我扩增型mRNA疫苗同时具有编码抗原和自我复制的能力。对于传染性疾病，通常采用自我扩增型和非复制型mRNA疫苗进行治疗，而癌症治疗则仅使用非复制型mRNA疫苗。递送策略树突状细胞（DC）可以通过内吞作用内化RNA，因此可以在不使用载体条件下实现mRNA递送，但使用载体有助于提高mRNA疫苗的稳定性、吸收率、可翻译性等。目前已开发的多种载体中包括脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物、阳离子肽和基因枪等，其中LNP是极具开发潜力的。LNP易于生产且无*无害，其脂质层有利于延长疫苗的半衰期，同时阳离子脂质体可促进mRNA释放到细胞质中，延长并改善体内蛋白质的表达。外源mRNA对先天和适应性免疫的影响mRNA疫苗通过增强T细胞的抗原反应性来改善宿主的抗病*和抗肿瘤作用，同时还可通过诱导先天免疫和适应性免疫达到治疗效果。包含编码两个或多个不同蛋白质或长肽的mRNA的疫苗可以实现广泛的多克隆免疫应答，有效避免对某些HLA分子的限制以及由于抗原丢失造成的免疫逃逸。除诱导足够的T细胞免疫外，还需要mRNA疫苗诱导中和抗体，核苷修饰的mRNA-LNP疫苗在诱导产生可持续的中和抗体方面取得显著的成效。mRNA疫苗对免疫的影响疫苗接种方式影响诱导的免疫反应除了疫苗本身外，不同疫苗接种方式直接影响其效力。不同的给药途径使得疫苗被不同的细胞进行吸收。用mRNA直接转染抗原呈递细胞（APC）并不能有效诱导免疫反应，理论上全身性注射是可行的。然而，向次级淋巴组织中直接注射mRNA有助于向APCs定向靶向递送抗原，而无需DC迁移。肌内和皮内疫苗注射则可以产生更持久的蛋白质表达水平。mRNA疫苗不同注射部位的优缺点mRNA免疫原性的调节体外转录（IVT）合成mRNA的程中所产生的杂质会引起免疫原性，因此必须需要去除IVT制备mRNA产生的杂质。尽管需要避免有害的免疫激活，但介导T细胞激活和Th-1反应的mRNA可以作为疫苗激活免疫反应的组成部分。此外，阳离子脂质体被认为可以促进RNA的摄取和内体逃逸，并提高mRNA的佐剂活性。抗癌mRNA疫苗的临床前进展与临床结果与针对传染病的预防性疫苗接种方法相反，癌症疫苗通常在治疗过程中使用。接种疫苗的主要目的是诱导针对肿瘤源性抗原的有效CD8+T细胞反应，该反应能抑制肿瘤的生长。多项研究表明，编码肿瘤相关抗原（TAA）的mRNA疫苗可诱导T细胞免疫，抑制肿瘤的生长。mRNA疫苗安全有效，其抑制了肿瘤的生长并增加了患者存活率。使用mRNA疫苗进行肿瘤治疗研究的临床结果改善疫苗诱导的抗癌免疫反应的策略优化mRNA的组成、免疫原性、可翻译性及递送策略可以提高疫苗的治疗效果，针对不同的肿瘤需采取不同的策略。临床试验中，大多数癌症疫苗针对晚期或难治性肿瘤治疗效果不显著，主要原因是T细胞产生耐受性。因此在肿瘤的早期阶段应用mRNA疫苗可以提高治疗的效果。除此之外，靶抗原的选择，肿瘤微环境的操纵以及协同治疗也是改善抗肿瘤治疗的主要方向。安全性在COVID-19疫情中，先后批准了针对SARS-CoV-2的不同mRNA疫苗以来，mRNA疫苗安全性问题备受