免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的卓越疗效激励了世界各地的许多临床试验在肺癌早期使用免疫检查点抑制剂。基于肿瘤组织来源的新抗原在体内存在的理论可行性，最近的一些临床试验评估了免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的使用。其中一些试验已经证明了免疫检查点抑制剂在新辅助治疗的安全性和有效性，具有良好的主要病理反应，不良事件很少。在约翰·霍普金斯大学和纪念斯隆-凯特琳癌症中心最有效的报告中，21名患者接受了程序化死亡-1抑制剂nivolumab的新辅助治疗，结果报道了45%的主要病理应答率，无意外的手术延迟与nivolumab的不良反应有关。免疫检查点抑制剂的辅助和新辅助治疗也被考虑在各种临床试验中，无论是否联合使用化疗或放疗。开发合适的生物标记物来预测免疫检查点抑制剂的疗效也在进行中。程序性死亡配体-1的表达和肿瘤突变负担是很有前途的生物标志物，已经在许多环境中进行了评估。
今日分享一篇发表在JournalofJapaneseclinicaloncology杂志年1月刊上的文献，该研究回顾了近期非小细胞肺癌中新辅助免疫治疗的研究进展和未来展望。
ICIS的抗肿瘤作用主要有两个机制：表达在T细胞上的细胞*性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和表达在抗原呈递细胞上的B7之间的抑制作用；以及表达在T细胞上的抗程序性细胞死亡分子1(PD-1)和主要表达在肿瘤细胞上的抗程序性细胞死亡配体-2(PD-L2)之间的抑制作用。目前的大多数ICIS通过破坏CTLA-4或PD-1免疫系统发挥抗肿瘤作用。ICIS最初用于晚期NSCLC患者的临床治疗，最近开始探索ICIS联合化疗治疗。免疫联合化疗的一个潜在好处可能是增强了预置的新抗原特异性T细胞对原发肿瘤化疗诱导的细胞死亡所释放的肿瘤特异性新抗原的免疫原性反应。几项前瞻性试验表明，与仅接受化疗的患者相比，ICIS、联合铂双重化疗和单药治疗的转移性NSCLC患者的存活率和耐受性都有所改善。这些在转移性环境下的结果导致了用于治疗早期非小细胞肺癌的免疫治疗剂的多项临床试验，特别是在新辅助治疗环境中。与辅助治疗相比，术前应用ICIS提供了几个理论上的优势，因为肿瘤仍在原位，免疫系统因其丰富的抗原负载而更有效地促进了免疫系统的发展。此外，术前免疫反应的诱导也会导致免疫记忆，这可能有助于长期的抗肿瘤免疫反应。
年Chaft等发表了5例晚期非小细胞肺癌患者经ICIS(抗PD-1、PD-L1或CTLA-4治疗)治疗后因持续性局部病变而行肺切除术的首次报道。这份报告提示肺切除是可行的，但警告说纵隔和肺门纤维化可能因治疗而发展。最近Bott等报道了19名因转移性疾病或先前不可切除的NSCLC而接受肺切除的患者，这些患者接受了nivolumab、pembrolizumab或ipilimumab的治疗。在这项研究中，19例患者中有11例(58%)接受了切除。四例肺叶切除术采用微创技术，其中一例需要改行开胸手术。在切除的患者中，68%的患者仍有存活的肿瘤。95%的患者获得了R0切除。2年总生存率为77%，无瘤生存率为42%。他们的结论是，对于免疫治疗后可疑的残留病，肺切除是可行的，R0切除率很高。尽管手术技术具有挑战性，但明显的发病率似乎是罕见的。
年，Forde等报道了一项试验性的单臂研究，该研究表明nivolumab可能在可手术切除的NSCLC中起到新辅助治疗的作用。报告中观察了PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤的病理反应。全外显子组测序显示，接受MPR的患者肿瘤突变负荷(TMB)的平均水平显著高于MPR患者，且TMB与病理检查显示的残留存活肿瘤细胞呈负相关。此外，在9名MPR的患者中，有8名患者接受nivolumab治疗后，肿瘤和外周血中观察到的肿瘤特异性T细胞克隆数量增加。这一发现表明，ICIS可以系统地激活T细胞，以消除原发肿瘤和转移肿瘤，包括微转移，这种作用在MPR患者中更为明显。其中一些克隆在用nivolumab治疗之前没有被检测到，这表明PD-1的阻断可能导致了它们的扩张。在Forde等人报道的这项研究中，正如前面提到的，放射学和病理学发现之间的差异。20例中9例(45%)发现MPR，而治疗后CT最常见的表现为稳定期(SD)，部分缓解(PR)仅2例(10%)，进展性(PD)1例(5%)。在那项研究中，两名患者的PCR影像显示为SD。新辅助免疫治疗后CT对治疗反应的放射学评估可能不准确。这种现象被称为假性进展，可能与治疗早期的T细胞浸润和瘤周炎症有关。
在同一项研究的后续论文中，Cottrell等评价了免疫治疗的病理反应(23例)。他们分析了20名接受完全切除的患者的治疗前和治疗后的切除标本，以及相应的CT扫描结果。他们发现，退化床(免疫介导的肿瘤清除区域)解释了先前提到的CT成像和残余肿瘤病理评估之间的差异。消退床的特点是：(1)免疫激活-致密的肿瘤浸润淋巴细胞，有巨噬细胞和三级淋巴结构，(2)大量肿瘤细胞死亡，胆固醇裂隙，(3)组织修复，新生血管和增殖性纤维化。这些组织学发现在任何预处理标本中都没有被确认。与无反应者相比，所有这些特征在出现MPR的患者中观察到的频率更高。基于这些发现，建立了“免疫相关病理反应标准”(IrPRC)，该标准在病理学家中显示出高度的重复性。
已结束的新辅助免疫治疗临床试验数据
MPR作为新辅助研究的终点，应该客观地评估抗肿瘤治疗的疗效。在一项以顺铂为基础的化疗研究中，只有病理分期和存活肿瘤(MPR10%)与总生存率有关；因此，≤(切除肺和淋巴结组织中残留肿瘤组织不超过10%)被建议作为可切除非小细胞肺癌患者总生存率的替代指标。对于新辅助免疫疗法，在一些研究中，MPR已被用作主要或次要终点。
另一份关于ICIS新辅助治疗应用的报告在表1中总结了在新辅助治疗中使用ICIS的早期试验结果。肺癌突变联合会(NCT)最近报道了ICIS(LCMC3)的新辅助使用。该小组评估了阿替立珠单抗在可切除的IB-IIIB期NSCLC患者中的安全性和有效性，排除了表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的病例。这些患者接受了两个周期的阿替立珠单抗治疗，并接受了手术切除。主要终点是MPR，次要终点是安全性和应答与PD-L1表达、TMB和基因表达特征的相关性。初步结果是，在名计划患者中的第一批名患者中，有2名患者出现了与治疗无关的5级不良事件，29名患者出现了3级或4级不良事件。共有90名接受手术的患者和8名携带Driver突变的患者被排除在分析之外。82例患者中有15例(18%)出现MPR，4例(5%)有PCR。根据RECIST标准，PR患者6例(7%)，SD患者72例(88%)，PD患者4例(5%)。26例PD-L1阴性患者中有2例(8%)和35例PD-L1阳性患者中有10例(29%)获得多药耐药(P=0.)。在本研究中，有MPR和无MPR的患者TMB无差异(26例)。
Neostar试验(NCT)是一项II期试验，它比较了nivolumab加ipilimumab和nivolumab单一疗法在I-IIIA期可切除NSCLC患者的新辅助治疗中的疗效。在一份早期报告中，23名患者单独接受nivolumab治疗，21名患者接受nivolumab加ipilimumab治疗。结果显示，总的MPR率为24%，而总的MPR加PCR率为25%(单一治疗与联合治疗分别为17%和33%)。8名患者(18%)实现了PCR(单一疗法与。合并：9%对29%)。RECIST标准中总的CR和PR率为20%，与MPR呈正相关。治疗前PD-L1表达水平与CR+PR、MPR呈正相关。联合免疫治疗增加了肿瘤浸润淋巴细胞中CD3+细胞的频率，并增强了术中T细胞的浸润。这项研究没有发现不可接受的*性，也没有增加围手术期的发病率/死亡率。因此，联合使用nivolumab和ipilimumab免疫治疗比单独使用nivolumab更有效。
TMB是指肿瘤标本中存在的突变总数，是一种免疫治疗反应的新兴生物标记物。据报道，在高TMB患者中，使用ipilimumab治疗与较好的预后相关。尽管PDL1阳性肿瘤与PD-L1阴性肿瘤的TMB无显著差异，但有MPR的肿瘤TMB明显高于无MPR的肿瘤。因此，TMB，而不是PD-L1，可能是辅助和新辅助免疫治疗后MPR的潜在预测生物标志物。
在新辅助治疗开始之前，对肿瘤活检组织进行TMB和PD-L1的评估可能有助于选择合适的候选治疗方案。生物标记物的适当使用不仅有利于增加潜在的寿命年数，而且还有助于提高免疫疗法的成本效益。同时，带有可操作突变(即EGFR和ALK)的肿瘤患者应该被排除在外，因为有证据表明，致癌基因成瘾的肿瘤通常对免疫治疗的反应很差
正在进行的免疫新辅助治疗相关临床研究
随着ICIS的使用推广ICIS的应用，需要解决的一些问题。首先，应该准确评估免疫相关不良事件的风险，特别是新辅助治疗，因为这可能会使患者不适合接受手术。这些不良事件可能包括内分泌疾病、肝炎、肺炎和神经综合征。有必要进一步研究以确定新辅助免疫疗法是否会通过引起粘连或纤维化而影响手术过程，从而使手术变得更加困难。
第二，必须克服与抵抗ICIS有关的问题。据报道，对ICIS的抵抗是由于肿瘤特异性T细胞生成不足和记忆受损。此外，肿瘤微环境(TME)也是耐药的另一个原因。TME包含细胞外基质、基质细胞和免疫细胞。TME可以帮助肿瘤细胞避免免疫反应，这是抵抗ICIS的重要机制之一。因此，早期肺癌过早使用免疫疗法可能会导致耐药性。
第三个问题是前面提到的新辅助ICIS疗效评估中病理诊断和放射诊断之间的差异。目前的RECIST标准可能不适合进行评估。相反，正电子发射断层扫描(PET)标准摄取值的百分比变化可以作为评估患者对新辅助免疫治疗反应的标准标准，因为它反映了细胞的代谢活动，与病理反应相对应。值得注意的是，肿瘤浸润的免疫相关细胞是ICIS的反应者，可能会上调代谢活性。因此，PET的时机对于评估ICI的反应可能是很重要的。与IRPRC同时，我们可能希望在ICIS新辅助应用后的评估中考虑PET检查结果。
对于不太可能对ICIS有反应的肿瘤，新的试验需要一种新的治疗策略。ICIS被认为对非免疫原性环境或冷肿瘤无效。因此，这些环境不仅需要通过化疗来改善，还需要通过放射治疗来增加新的抗原负荷。基于这一理论，人们对新辅助免疫化疗加放疗的兴趣与日俱增。我们还应该注意新出现的生物标志物，循环肿瘤脱氧核糖核酸和外周T细胞扩增，以预测对ICIS的反应。
编者：
ICIS在肺癌中的临床应用多见于晚期或转移性肺癌患者，但其在早期非小细胞肺癌中的应用也引起了人们的兴趣。尽管免疫联合手术的方案仍有较多争议，但目前新辅助治疗中取得的较好疗效足以令临床医生惊奇不已。
外科医生，肿瘤科医生、病理科医生应精诚合作，共同制定治疗规范，以保证患者或得最佳的治疗效果，避免可能的*性反应。
免疫药物，现在看来不只是一把利剑，也可能是一把双刃剑。
从各强药企重金砸入、重拳出击，到每个临床研究数据报道时的弹冠相庆、欢呼雀跃，我们作为医生，是不是应该好好想一想，免疫时代，我们真的准备好了么？
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