目的晚期食管癌患者一线化疗后预后差，治疗选择有限。
患者和方法在这项开放标记的III期研究中，我们随机分配(1:1)名晚期/转移性食管鳞状细胞癌或腺癌患者(在先前治疗后进展)每3周接受一次mg帕博利珠单抗治疗，持续2年或进行化疗(研究者选择紫杉醇、多西他赛或伊立替康)。主要终点是程序性死亡配体-1(PD-L1)联合阳性评分(CPS)≥10的患者，鳞状细胞癌患者和所有患者的总生存率OS(单侧分别为0.9%、0.8%和0.8%)。
结果最终分析，在最后一名患者被随机分配后16个月进行，对于CPS≥10(中位数，9.3v6.7个月；危险比0.69[95%CI，0.52至0.93]；P5.)，使用帕博利珠单抗与化疗相比延长了手术时间。据估计，12个月的OS率为43%(95%置信区间，33.5%至52.1%)，而化疗为20%(95%CI，13.5%至28.3%)。鳞状细胞癌患者的中位OS为8.2个月与7.1个月(HR，0.78[95%CI，0.63至0.96]；P=0.)和所有患者的中位OS是7.1个月和7.1个月(HR，0.89[95%CI，0.75至1.05]；P=0.)。18.2%的帕博利珠单抗患者发生3-5级治疗相关不良事件，而接受化疗的患者发生率为40.9%。
结论帕博利珠单抗延长OS与化疗作为晚期食管癌的二线治疗相比，PD-L1CPS≥10患者的治疗相关不良事件更少。
介绍食管癌是全球第七大常见癌症和第六大常见癌症相关死亡原因，年约有，例新病例和，例死亡。食管癌发病率最高的是亚洲和非洲，那里最常见的亚型是鳞状细胞癌，而腺癌在北美和西欧更常见。不能切除、局部晚期或转移性食管癌患者的治疗选择有限。转移性食管癌患者的预后通常较差，5年生存率低于5%。目前的指南建议一线化疗中联合氟尿嘧啶和铂类药物治疗。然而，在一线化疗后，虽然使用了紫杉烷和伊立替康，但没有公认的治疗标准。
抗PD-1/PD-L1疗法在转移性食管癌患者中显示出抗肿瘤活性。帕博利珠单抗是一种人源化、高亲和力、单克隆抗-PD-1抗体，可在多种肿瘤类型中提供生存益处。在第二阶段KEYNOTE-研究(ClinicalTrials.gov识别号:NCT)中，帕博利珠单抗为经过两次或两次以上既往治疗后出现进展的食管癌患者提供了可接受安全性的持久反应。在此，在此，我们报告了帕博利珠单抗与紫杉醇、多西他赛或伊立替康在晚期或转移性食管癌患者中的随机Ⅲ期、开放标记KEYNOTE-研究结果，这些患者在一个疗程的既往治疗后进展。
患者和方法
患者符合条件的患者年龄为≥18岁，经组织学证实患有食管鳞状细胞癌或腺癌，包括Her-2/neu阴性的Siewert1型食管胃结合部腺癌。选择标准包括转移性或局部晚期、不可切除的疾病，根据RECIST版本1.1，由当地研究者/放射学评估确定的可测量疾病，在标准一线治疗记录的影像学或临床进展，ECOG评分为0或1(5分制，分数越高表示残疾越严重）。患者还必须提供新获得的或存档的组织样本，以及书面的知情同意书。完整的资格标准在协议中给出(仅在线)。
试验设计和处理在这项随机、开放标签、全球、III期研究中，患者被随机分配到1:1组，每3周服用一次帕博利珠单抗，或研究者选择的标准护理化疗方案，在每28天一周期的第1、8和15天服用紫杉醇80-mg/m2，在每21天一周期的第1天服用多西他赛75mg/m2，或在每14天一周期的第1天服用伊立替康mg/m2。随机分配按组织学(鳞状细胞癌vs腺癌)和地理区域(亚洲vs世界其他地区)分层。继续使用帕博利珠单抗或紫杉醇、多西他赛或伊立替康进行治疗，直到记录到疾病进展、不可接受的*性或医生或患者决定停药，或者在使用帕博利珠单抗长达2年后。方案中提供了额外的研究和治疗细节。
研究终点三个主要终点是PD-L1CPS≥10的患者、鳞癌患者和所有患者总存活率(OS)。次要终点是PD-L1CPS≥10的患者、鳞癌患者和所有患者无进展生存期(PFS)和客观应答率(ORR)，以及安全性和耐受性。
结果
患者和治疗在年12月8日至年6月16日期间，来自32个国家的个地点的总共名患者被随机分配到帕博利珠单抗(名患者)或化疗(名患者；图1)。
基线人口学和疾病特征与预期一致，两组之间没有显著差异(表1)。
大多数患者(例(86.6%)为男性，例(63.9%)为鳞癌)。PD-L1CPS≥10在两组间的表达很均衡，有名患者(35.4%)PD-L1CPS≥10(帕博利珠单抗组例[34%]，化疗组例[37%])。在年10月15日的数据截止日，从随机分配到资料截止或死亡(以先到者为准)，帕博利珠单抗组患者的中位随访时间为7.1个月，化疗组为6.9个月。帕博利珠单抗组中总共有5名患者(1.6%)完成了2年的治疗(4名鳞癌患者[PD-L1CPS10]和1名腺癌患者[PD-L1CPS≥10])，9名患者(2.9%)继续接受治疗(5名鳞癌患者[4名PD-L1CPS≥10和1名PD-L1CPS10]；4名腺癌患者[1名PD-L1CPS≥10和3名PD-L1CPS10])。化疗组没有患者继续接受治疗(图1)。共有31名患者(5%，1名在帕博利珠单抗组，30名在化疗组)在病情进展后接受了检查点抑制剂疗法的治疗。
OS最终，共有名PD-L1CPS≥10的患者死亡(帕博利珠单抗组87例[81.3%]，化疗组例[89.6%])。中位OS分别为9.3个月(95%CI，6.6~12.5个月)和6.7个月(95%CI，5.1~8.2个月)(数据补充)。这一差异达到了显示帕博利珠单抗组与化疗相比的OS优势的预定界限(P0.)(HR，0.69[95%CI，0.52至0.93]；P=0.；图2)。帕博利珠单抗组和化疗组的12个月生存率分别为43.0%和20.4%(资料补充)。最新的分析显示，名PD-L1CPS≥10的患者死亡(博利珠单抗组88例[82.2%]，化疗组例[89.6%])。博利珠单抗组相对于化疗组的HR为0.70(95%CI，0.52~0.94)；这一差异不符合预先规定的显示优势的界限，P0.(数据补充)。再随访4个月，HR为0.67(95%CI，0.50~0.89；数据补充)。在PD-L1CPS≥10的关键预先指定的患者亚组中，使用博利珠单抗组与化疗的生存结果大体相似，在鳞癌患者和来自亚洲的患者中观察到的生存益处最大(图3)。
这项研究没有达到鳞癌患者OS的共同终点。最终，共有人死亡(帕博利珠单抗组例(83.3%)，化疗组例(89.2%))。中位OS分别为8.2个月(95%CI，6.7~10.3个月)和7.1个月(95%CI，6.1~8.2个月)(数据补充)；然而，这一差异并未达到预先指定的显著性界限(HR，0.78[95%CI，0.63至0.96]；P=0.；图1B)。
帕博利珠单抗组和化疗组的12个月生存率分别为39.4%和24.9%(资料补充)。最新的分析显示，有人死亡(帕博利珠单抗组例(83.8%)，化疗组例(89.7%))。HR为0.77(95%CI，0.63~0.96；数据补充)。再随访4个月，HR为0.75(95%CI，0.61~0.93；数据补充)。在最新的分析中的例鳞癌患者中，例(42%)有PD-L1CPS≥10患者(帕博利珠单抗组85例(51%)，化疗组82例(49%))。中位OS分别为10.3个月(95%CI，7.0~13.5个月)和6.7个月(95%CI，4.8~8.6个月)(HR0.64[95%CI，0.46~0.90]；数据补充)。
最终，所有患者中有人死亡(帕博利珠单抗组例(86.0%)，化疗组例(90.1%))。两组中位OS为7.1个月(95%CI分别为6.2~8.1个月和95%CI，6.3~8.0个月；数据补充；HR，0.89[95%CI，0.75~1.05]；P=0.；图1C)。
帕博利珠单抗组和化疗组的12个月生存率分别为32.4%和24.2%(资料补充)。
最新的分析显示，总共有名患者死亡(帕博利珠单抗例(86.3%)，化疗组例(90.4%))，两组之间的中位数OS没有变化(数据补充)。再随访4个月，HR为0.85(95%CI0.72~1.10；数据补充)。在预先指定的鳞癌患者亚组和所有患者中，帕博利珠单抗与化疗的生存结果大体相似(图3)。
PFS
在PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗的中位PFS为2.6个月(95%CI，2.1~4.1个月)，化疗组为3.0个月(95%CI，2.1~3.7个月)(数据补充；HR，0.73[95%CI，0.54~0.97]；图4A)。
帕博利珠单抗12个月PFS率为20.8%，化疗组为6.7%。鳞癌患者的中位PFS为2.2个月(95%CI，2.1~3.2个月)与3.1个月(95%CI，2.2~3.9个月)(数据补充；HR0.92[95%CI，0.75至1.13]；图4B)和在所有患者中位PFS为2.1个月(95%CI，2.1~2.2个月)与3.4个月(95%CI，2.8~3.9个月)(数据补充；HR，1.11[95%CI，0.94至1.31]；图4C)。
肿瘤反应
在PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组例患者中有23例(21.5%[95%CI，14.1%至30.5%])和例患者中有7例(6.1%[95%CI，2.5%至12.1%])有客观反应。帕博利珠单抗组的中位缓解期为9.3个月(2.11+~22.61+个月)，化疗组的中位缓解期为7.7个月(4.3~16.81+个月)(数据补充)。在PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的抗肿瘤活性比化疗更有利，与组织学无关(数据补充)。在鳞癌患者中，帕博利珠单抗组例中有33例(16.7%[95%CI，11.8%~22.6%])和化疗组例中有15例(7.4%[95%CI，4.2%~11.9%])有客观反应(资料补充)。在所有患者中，帕博利珠单抗组例中有41例(13.1%[95%CI，9.5%~17.3%])和化疗组例中21例(6.7%[95%CI，4.2%~10.0%])有客观反应(数据补充)。在PD-L1CPS10的转移性食管癌患者中，帕博利珠单抗组与化疗相比没有改善疗效(资料补充)。
AEs
在登记的名患者中，帕博利珠单抗组有名患者和化疗组有名患者接受了至少一剂研究治疗。平均接受治疗时间(标准差)分别为4.0(5.0)个月和3.1(2.9)个月。
化疗组患者出现明显更多与疲劳、腹泻和血液*性相关的不良反应(数据补充)。帕博利珠单抗组64%的患者和化疗组86%的患者发生了与治疗相关的不良反应。帕博利珠单抗组和化疗组分别有18%和40.9%的患者发生了与治疗相关的3级或更高级别的不良反应。与治疗相关的不良反应导致每组中约6%的患者停止治疗，每组中有5名患者死亡(表2和表3)。帕博利珠单抗组和化疗组分别有23.2%和7.4%的患者出现免疫介导的不良反应和输液反应(数据补充)。
讨论
尽管最近取得了进展，但在一线化疗后进展的转移性食管癌患者的治疗选择仍然有限，预后也很差。这项国际性、随机的III期KEYNOTE-研究招募了世界各地的患者，结果表明，与化疗相比，帕博利珠单抗在全球转移性食管鳞癌和PD-L1CPS≥10肿瘤患者中提供了一种有临床意义的OS益处，这些患者在之前的一种治疗后病情恶化。
使用帕博利珠单抗的12个月存活率比化疗(43%比20%)高出两倍多，死亡风险持续降低，这突显了PD-L1CPS≥10的生存益处。在PD-L1CPS≥10的关键预先指定的亚组患者中，普遍观察到类似的生存益处，其中PD-L1CPS≥10的鳞癌患者的生存益处最高(HR，0.64)。此外，与化疗相比，亚洲患者使用帕博利珠单抗的益处似乎更大。在PD-L1CPS≥10人群中，使用帕博利珠单抗与化疗相比死亡风险的降低也得到了具有临床意义的PFS的HR为0.73(95%CI，0.54至0.97)和12个月PFS率(20.8%vs6.7%)高于三倍的增加。更新的分析包括两个不在最初最终分析中的额外死亡事件，未达到预先指定的显著性水平。综上所述，这些结果显示了帕博利珠单抗与化疗相比的持久益处。此外，与化疗相比，帕博利珠单抗的ORR增加了约3倍(21.5%v6.1%)，表明肿瘤反应良好。与化疗相比，更多的患者对帕博利珠单抗有持久的反应，这两组分别有53.5%和38.1%的患者估计有持续时间为≥9个月的反应。这些数据与KEYNOTE-的数据一致，显示PD-L1CPS≥10转移性食道癌患者的疗效结果更好，强调了PD-L1表达在选择帕博利珠单抗治疗患者中的作用。尽管在鳞癌患者中，帕博利珠单抗与化疗相比OS较长(HR，0.78[95%CI，0.63至0.96]；P=0.)，但这一差异并未达到预先指定的显著性水平(0.)。帕博利珠单抗治疗12个月的生存率也高于化疗(39.4%vs24.9%)。这种存活率的提高通常是在预先指定的鳞癌患者亚组中观察到的，并在专案分析和额外的随访中保持不变，其中PD-L1CPS≥10的鳞癌患者受益最大。与PD-L1CPS≥10的患者一样，鳞癌患者12个月的PFS率略有改善，使用帕博利珠单抗的ORR比化疗高两倍多(16.7%比7.4%)。这些反应是持久的，据估计，帕博利珠单抗组49%的患者的反应持续时间至少为9个月。这些数据与KEYNOTE-研究的结果一致，该研究显示帕博利珠单抗改善了鳞癌患者的疗效。此外，这些数据与二线环境下晚期食管鳞癌患者的纳武单抗与化疗的III期研究结果一致，在该研究中，与化疗相比，纳武单抗的死亡风险降低了23%，ORR为(19%vs22%)，在进展或死亡风险方面获益有限。
总体而言，尽管药物暴露时间较长(平均接受治疗的天数为.4天比94.8天)，但使用帕博利珠单抗的不良反应比化疗少。降雨图分析显示，化疗组患者出现明显更多与疲劳、腹泻和血液*性相关的不良反应。此外，与化疗相比，使用帕博利珠单抗的药物相关不良反应和3-5级药物相关不良反应发生率较低。帕博利珠单抗组免疫介导的不良反应的发生率与以前在转移性食管癌患者中观察到的相似，并且没有观察到新的安全信号。在该患者群体中观察到的化疗的有效性和安全性结果与以前的报道大体一致。
这项研究的一个局限性是研究设计的开放标签性质，这可能已经影响了依从性。此外，尽管在PD-L1CPS≥10的患者中，使用帕博利珠单抗的OS优于化疗，但这项研究还不足以认为PD-L1CPS≥10的鳞癌或腺癌患者之间在统计学上有显著差异。总而言之，与化疗相比，帕博利珠单抗对转移性食管鳞癌和PD-L1CPS≥10肿瘤患者以及第二线的转移性食管鳞癌患者或PD-L1CPS≥10肿瘤患者提供了有临床意义的生存益处，且*性较低。这些数据促成了目前美国食品和药物管理局(FDA)批准帕博利珠单抗用于二线治疗PD-L1CPS≥10转移性或局部晚期食管鳞状细胞癌患者。
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